商潋瀚1曹彬2*
1 牛津大学纳菲尔德人群健康系
2 中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科；国家呼吸医学中心；国家呼吸疾病临床研究中心；中国医学科学院呼吸病学研究院；首都医科大学呼吸病学系感染临床诊疗与研究中心；清华大学-北京大学生命科学联合中心
*通讯作者 caobin_ben@163.com
COVID-19治疗药物主要分为抗病毒药物和免疫调节药物。从疫情早期开始，多项临床试验/meta分析证明了糖皮质激素、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂等免疫调节药物和多种单克隆中和抗体类抗病毒药物的疗效，为COVID-19诊治提供了多种手段1。但是，免疫调节药物的疗效局限于重症或危重症患者群体中。单克隆中和抗体类药物虽然可用于轻/中症患者，但由于其需要静脉/皮下注射，使用场景受限（特别是对于医疗资源紧张地区）。此外，单克隆中和抗体类药物的疗效容易受到病毒S蛋白突变的影响。小分子抗病毒药物的优势包括：（1）靶点一般比较保守，受病毒突变影响小；（2）可以开发口服剂型，给药方便，可用于多种临床场景；（3）储存运输条件要求一般较低；（4）几乎没有免疫原性，过敏风险小。
奈玛特韦（Nirmatrelvir）是一种口服的主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）抑制剂，通过抑制病毒的复制发挥抗病毒作用。奈玛特韦通过CYP3A4途径代谢，与利托那韦联用可更好地维持血药浓度。EPIC-HR试验是一项研究奈玛特韦/利托那韦对高危门诊（轻/中症）COVID-19患者疗效的2/3期双盲随机对照试验。试验结果提示奈玛特韦/利托那韦可以降低高危门诊COVID-19患者的住院或死亡风险，且能加快患者病毒载量下降。
EPIC-HR试验选择的主要结局是住院或死亡风险（复合结局），这一结局是对门诊患者最重要的临床结局，研究的主要分析集为发病3天内接受治疗的患者（mITT集），同时也分析了发病5天内接受治疗的患者（mITT1、mITT2集）。EPIC-HR试验纳入的是发病5日之内、具有重症高危因素（肥胖、吸烟、高血压、糖尿病等）、未接种疫苗的门诊成人患者。因此，目前该药物已在中国、美国、英国等多个国家附条件上市/紧急授权使用，适应症均为高危门诊患者，尚未获批在无重症危险因素的门诊患者中使用。同时，在重症高危人群中，不同患者的重症风险仍有差异；特别是在药物产能和可及性不足的时期，甄别出获益最大的患者对于分层诊疗有重要意义。EPIC-HR试验的亚组分析为奈玛特韦/利托那韦的最佳获益人群提供了线索。在亚组分析中，基线血清抗体阴性患者中两组主要结局的率差为-10.25%（95%CI[-13.28%, -7.21%]），而基线血清抗体阳性患者中仅为-1.34%（95%CI[-2.45%, -0.23%]）；65岁以上的患者中两组主要结局的率差为-13.93%（95%CI[-20.07%, -7.8%]），而65岁以下的患者中为-4.35%（95%CI[-5.91%, -2.79]）；有2-3个合并症的患者中两组主要结局的率差为-8.96%（95%CI[-13.59%, -4.32%]），而有1个合并症的患者中为-4.76%（95%CI[-6.37%, -3.16%]）。这些结果提示，可能重症危险因素更多、发展为重症或死亡的风险更高的人群，用药获益更大。但是，由于部分亚组事件数或样本量很小，结果精确性较差，且组间并未进行相对差异的统计学比较，亚组分析的结果仅能起提示作用，最佳获益人群仍待后续研究进一步明确。
此外，抗病毒药物的作用主要体现在病毒载量高、病毒直接损伤占主导的疾病早期（轻/中症阶段），在免疫反应失调、细胞因子风暴、继发免疫损伤为主导的重症阶段疗效非常有限。因此，确诊后尽早使用抗病毒药物是治疗的关键。EPIC-HR试验中发病3日以内和5日以内使用奈玛特韦/利托那韦均可带来获益，对于发病时间更长的患者用药尚无数据支持。
值得注意的是，以mITT集为例，本研究中对照组人群的住院/死亡率为6.53%（95%CI[4.90%, 8.68%]），试验组人群为0.72%（95%CI[0.30%, 1.73%]），绝对风险差为-5.81%（95%CI[-7.78, -3.84%]），相对风险降低比例为88.9%。疫苗目前仍是减少患者重症化的主要手段，在疫苗接种率高的国家和地区，对于有重症高危因素但已接种疫苗（特别是疫苗加强针）的患者，住院/死亡风险可能显著低于EPIC-HR研究的对照组。由于EPIC-HR研究没有纳入已接种疫苗的患者，这些人群的实际获益如何仍需进一步研究评估。另一项正在进行的奈玛特韦/利托那韦疗效研究——EPIC-SR（standard risk，标准风险）试验——纳入了已接种疫苗的人群，研究完成后可提供相关证据。
SARS-CoV-2突变株对疗效的影响也是值得关注的问题。由于SARS-CoV-2的突变株主要为S蛋白突变，这可能显著影响基于S蛋白设计的疫苗和单克隆中和抗体类药物的疗效。奈玛特韦的靶点Mpro是病毒复制的必需酶，理论上其疗效受病毒突变影响小。目前体外研究和动物实验的数据提示奈玛特韦对Omicron突变株仍保持抗病毒活性2-4，后续可开展临床研究验证其疗效。
安全性方面，EPIC-HR试验中试验组和对照组的总不良事件发生率大致相同，没有表现出显著的短期安全性问题。试验中体现的药物不良反应主要为味觉障碍(5.6% vs 0.3%)和腹泻(3.1% vs 1.6%)。此外，由于多种药物通过CYP3A4途径代谢，临床使用奈玛特韦/利托那韦前需要根据患者合并用药情况评估药物相互作用风险。作为新药，奈玛特韦/利托那韦的上市后安全性监测至关重要，未来需要真实世界的用药数据进一步明确其安全性。
综上所述，EPIC-HR试验对奈玛特韦/利托那韦治疗发病5天以内高危门诊患者的有效性和安全性提供了初步的临床证据。未来研究的重点包括：奈玛特韦/利托那韦对于低危门诊患者及特殊人群（儿童、孕妇等）的疗效和安全性，暴露后预防用药的效果以及上市后安全性监测。此外，抗病毒药物联合使用可能增强疗效并降低病毒耐药风险，奈玛特韦/利托那韦与其他口服抗病毒药物（如molnupinavir）联合用药治疗COVID-19也是未来探索的方向之一。
参考文献：
1. Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19 [Update 7]. BMJ 2020;370:m3379.
2. Abdelnabi R, Foo CS, Jochmans D, et al. The oral protease inhibitor (PF-07321332) protects Syrian hamsters against infection with SARS-CoV-2 variants of concern. Nature Communications 2022;13:719.
3. Li P, Wang Y, Lavrijsen M, et al. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Research 2022; doi: 10.1038/s41422-022-00618-w.
4. Rai DK, Yurgelonis I, McMonagle P, et al. Nirmatrelvir, an orally active Mpro inhibitor, is a potent inhibitor of SARS-CoV-2 Variants of Concern. bioRxiv 2022:2022.01.17.476644.
