何迪，左文婷

2021年11月4日，由国家呼吸医学中心主办的第一届呼吸感染免疫论坛在线上如期举行。会议邀请了国内外优秀临床与基础医学科学家，围绕呼吸系统感染免疫领域内最新进展，进行了广泛而深入的交流。本届论坛得到了《NEJM医学前沿》的支持，并邀请到新英格兰医学杂志副主编Lindsey Bayden通过远程连线演讲并参加讨论。

第三部分

下午场以第三部分开场，由山东大学高成江教授、北京生命科学研究所汤楠教授、中国医学科学院北京协和医学院刘海鹰教授以及北京地坛医院曾辉教授分别进行会议报告。

抗病毒天然免疫调控机制——高成江（山东大学）

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高成江教授首先概括介绍参与抗病毒天然免疫信号转导的分子，提出病毒核酸和蛋白成分被受体识别，激活下游分子，进而产生抗病毒免疫反应，但是此过程中具体的调控机制并不清楚，而高教授团队正是长期致力于天然免疫信号转导调控机制的研究。高教授介绍其团队此前主要关注蛋白质的泛素化修饰，目前还开展了精氨酸甲基化修饰的相关研究。他们发现PRMT1在抗病毒免疫反应中发挥正向调控功能，同时证明PRMT9在抗RNA病毒中发挥正向调控作用，而对DNA病毒并无影响。

随后，高教授介绍了其团队对SARS-CoV-2抑制抗病毒信号通路所进行的相关研究。其团队发现SARS-CoV-2 的M蛋白和NSP13能够抑制干扰素表达。此外，高教授团队根据病毒核酸诱导产生的应激颗粒的抑制病毒复制作用以及MERS相关研究成果，提出SARS-CoV-2编码的蛋白可能通过抑制应激颗粒的形成而抑制抗病毒免疫，随后证明N蛋白和NSP5确实能够通过与多个位点相互作用而明显抑制应激颗粒形成。

肺泡再生与肺纤维化——汤楠（北京生命科学研究所）

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汤楠教授首先简要介绍肺泡的结构及细胞构成，提出肺损伤后AT2可以增殖分化为AT1以构建新的肺泡。汤教授介绍其课题组一直致力于探究肺损伤后肺泡再生的调控机制，并发现Cdc42在肺泡再生过程中发挥重要作用。其团队随后肺泡再生障碍小鼠肺部发生纤维化，且病程类似于IPF，据此首次建立高度模拟IPF发病特征的小鼠模型。随后单细胞测序和生信分析表明，小鼠肺部富集中间态肺泡干细胞亚群，与IPF病人相似，均存在显著升高的机械张力相关信号通路和TGFβ信号通路，进一步阐明进行性肺纤维化的发生发展机制。

汤教授随后结合影像学证据提出病毒感染所致肺损伤纤维化是可逆转的，但是该过程是否存在肺泡再生并不明确。汤教授课题组与陈静瑜课题组合作分析了两例COVID-19患者的移植肺标本，发现均存在弥漫性肺泡损伤，同时患肺AT1丢失而AT2聚集，且AT2呈增殖状态。汤教授的这项研究首次发现新冠患者能发生肺泡再生，而这种再生功能有助于恢复肺功能甚至解决肺纤维化。

结核病肉芽肿免疫机制研究——刘海鹰（中国医学科学院北京协和医学院）

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刘海鹰教授首先简要介绍结核病的流行概况及现有的防诊治技术。同时，刘教授指出结核分枝杆菌诱发迟发型免疫反应，其中T细胞发挥重要作用。此外，肉芽肿是肺结核患者的典型肺部病理特征，刘教授发现结核性肉芽肿坏死中心CD4+T细胞富集，当远离坏死中心，CD8+T细胞及B细胞比例逐渐增加，表明T细胞在肉芽肿免疫微环境中也至关重要。

随后，刘教授提出DNA甲基化与肺结核免疫调控机制相关。其课题组已确定了2个结核相关差异基因，并发现这两种基因在结核性肉芽肿中表达上调且与甲基化水平负相关。随后其团队证明结核分枝杆菌感染后去甲基化酶TET3表达上调，目标基因启动子的甲基化水平显著降低。根据现有研究证据，刘教授提出假说——去甲基化酶TET3引起目标基因低甲基化表达，促进T细胞活化。最后，刘教授总结，目前结核化疗效果差，耐药性增加，因此通过活化T细胞而控制免疫反应或许能够有效治疗结核。

COVID-19：重症与自然感染后再感染——曾辉（北京地坛医院）

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曾辉教授首先表示尽管目前对于COVID-19病理生理机制研究已较为成熟，但重症患者的诊治仍未明确。随后曾教授提出为什么COVID-19患者会发生重症化这一科学问题并简要介绍其研究团队在新冠期间的研究成果。其团队发现相比于轻症患者，重症患者血浆中多个可溶性免疫检查点水平升高，且这种现象持续较长时间，与患者预后相关。此外，其团队长期以来针对NETs进行研究，并于近期发现COVID-19患者血浆NETs水平升高，且其水平与病情轻重相关。

曾教授随后介绍了中和抗体与其在临床上的应用。曾教授团队发现轻、重症患者抗体产生的时间规律基本重合，且重症患者抗体滴度显著高于轻症患者。基于以上发现，曾教授对血浆疗法提出质疑，并表示已有研究证明患者并不能从血浆疗法中获益。此外，曾教授团队通过分析再感染病例，发现6例患者前后被不同谱系的SARS-CoV-2感染，结合国外研究成果，曾教授表示自然感染可能无法阻止COVID-19患者再感染。最后，曾教授分享了其研究团队针对SARS-CoV-2的宿主内变异所进行的相关研究。

第四部分

第四部分由周鹏教授、张须龙教授、刘军教授、徐峰教授、周溪教授、王在教授分别向大家分享相关研究进展，该部分由周鹏教授和刘军教授主持。

新冠病毒的病原学研究——周鹏（武汉病毒所）

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周鹏教授以“新冠病毒的病原学研究”为题，介绍了蝙蝠相关冠状病毒的研究以及冠状病毒引起T淋巴细胞减少的机制。

首先，周教授指出人类感染冠状病毒，一多半都因为偶然接触到野生动物，比如蝙蝠、穿山甲等。周教授的团队系统性地揭示了我国蝙蝠冠状病毒的多样性及跨种风险。接着，周教授简要分享了如何进行SARS-CoV-2相关病毒跨种传播风险的风险评估。目前进行的研究证实：SARS相关病毒与新冠病毒具有较大相似性。因此周教授认为：蝙蝠和穿山甲来源的部分SARS相关病毒，具有感染人体的相关机制，可能在未来引发疾病流行。

其次，周教授介绍了新冠病毒引发淋巴细胞减少的相关机制。新冠病毒等SARS相关病毒可以感染淋巴细胞，极可能造成淋巴细胞减少症。

最后，周教授总结道：蝙蝠是多种人类烈性传染病病原（包括新冠病毒）的自然宿主，有独特的抗病毒机制。因此，对于蝙蝠携带病毒的研究应从国家生物安全大战略出发，着眼于应对未来的传染病暴发以及新冠等已暴发病毒的溯源调查。 

Ficolin与肺脏免疫——张须龙（首都医科大学）

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张须龙教授以“Ficolin与肺脏免疫”为题，介绍了补体相关分子ficolin在肺脏感染免疫中的作用。

张教授介绍道，补体系统是机体免疫应答和平衡的核心分子之一，Ficolin分子是补体凝集素途径中的一个分泌型的模式识别分子。研究发现，在肺脏中，巨噬细胞和中性粒细胞是分泌ficolin分子的主要来源；pH1N1感染诱导FcnA和FcnB表达增加，但FcnA分子，而不是FcnB分子，能够加重pH1N1诱导的肺损伤；此外，敲除ficolin后，可以抑制髓系细胞的募集，降低炎性细胞因子和趋化因子水平。张教授总结ficolin致病过程如下：肺脏感染时，ficolin表达增加，通过C3补体途径，形成膜攻击复合物MAC，造成肺脏组织损伤。

此外，张教授介绍了目前课题组关于病毒感染继发细菌感染的研究。研究发现，病毒继发细菌感染后，肺脏组织会出现更明显的组织损伤，ficolin表达更高并参与巨噬细胞活化；敲除ficolin后，肺脏组织损伤明显减轻。关于ficolin分子在肺脏免疫中的更多作用，我们期待张教授在后续的研究中给我们带来更多结果。

A tale of two cities: Immunological characteristics of influenza and COVID-19——刘军（中国疾控中心）

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刘军教授为我们带来了题目为“A tale of two cities: Immunological characteristics of influenza and COVID-19”的演讲，借用英国作家狄更斯名作《双城记》的书名，形象地向我们揭示了流感与COVID-19的免疫学特征方面的异同。

首先，刘教授向我们介绍了流感与新冠所引起的大流行的特点，以及相关防控措施。通过简要介绍了数次大流感，我们了解到，大流行反推了防控和科技的进步。接着，刘教授介绍了新冠防控方面的成果。刘教授所在的病毒病所，在全球实现了三个首次：全基因测定、检测指定研制、病毒分离。

在第二部分，刘教授介绍了流感和新冠免疫学相关研究。T细胞表位位于病毒内部，比较保守，可以通过T细胞表位检测病毒以及研发疫苗。如SARS病毒的M蛋白是一个T细胞表位，可作为研发疫苗的位点。在新冠相关研究中发现，炎症因子数量与疾病严重程度呈正相关；通过信号通路分析发现，新冠病毒与新冠病毒各自激活不同的信号通路，通过不同机制引起人类致病。

最后，刘教授指出，流感和新冠病毒的研究成果，二者可以相互借鉴、相互促进。

HDAC3与抗病毒免疫——徐峰（浙江大学附属第二医院）

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来自浙江大学附属第二医院的徐峰教授以“HDAC3与抗病毒免疫“为题，介绍了HDAC3（组蛋白去乙酰化酶）在抗病毒免疫中的作用与相关机制。

徐教授首先指出，已有研究发现HDAC影响肿瘤的发生发展，此外HDAC抑制剂可诱导感染的发生。其次，他指出现有研究证明HDAC3对TBK1的去乙酰化作用可促进抗病毒免疫，并且HDAC3对炎症因子有转录调控作用。

徐教授课题组目前所做的一项工作阐明了巨噬细胞HDAC3如何参与抗病毒免疫。研究发现巨噬细胞HDAC3正向调控机体抗病毒免疫；HDAC3与FOXK1相互作用，共同调控STAT1和STAT2共同表达； HDAC3维持FOXK1蛋白稳定性，防止其被自噬溶酶体途径降解。此外，徐教授还强调了要警惕临床使用HDAC抑制剂后继发感染的副作用。

最后，徐教授指出临床上还没有相应药物通过阻断HDAC抑制病毒感染，因为HDAC抑制剂虽然可以抑制肿瘤发生发展，但同时也带来了继发感染的风险。徐教授还提出以后的小分子药物在研发时可以考虑避免对NF- KB及IFN-1通路的过度抑制，从而降低药物的副作用。

新冠病毒致病机制及体内抗体维持机制研究——周溪（中科院武汉病毒所）

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来自中国科学院武汉病毒研究所的周溪教授以“新冠病毒致病机制及体内抗体维持机制研究”为题进行了报告。

周教授所在的RNA病毒学学科组目前的研究工作主要集中在新冠病毒感染所致的损伤与代谢紊乱，以及新冠相关标志物及其致病机制。相关研究揭示了新冠病毒感染导致的人体代谢紊乱及肝功能损伤，主要体现在新冠肺炎病程影响氨基酸代谢通路及肝代谢，并发现了新冠肺炎疾病相关的5种代谢标志物和13种脂质标志物，且标志物水平与新冠肺炎病程高度拟合。该团队还研究了新冠相关血液蛋白标志物对病程发展的预判和预后评估作用。

其次，周教授介绍了新冠康复者的抗体维持情况。研究团队对新冠康复者进行代谢分析，发现无抗体康复者氧化脂质、类花生酸代谢通路异常，而这些通路与体内细胞因子表达，及免疫与炎症密切相关。

最后，周教授提出应针对通路进行进一步研究，开发相应治疗方法，从而增强部分人对抗体的反应，帮助建立更好的群体免疫，同时筛查出对疫苗无效果的人群。

ACE2作为第二受体介导FcyR依赖的SARS-CoV-2 ADE——王在（中日友好医院）

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最后，来自中日友好医院的王在教授进行了题为“ACE2作为第二受体介导FcyR依赖的SARS-CoV-2 ADE”报告。王教授指出，ADE现象最早发现于1964年虫媒病毒体外实验。研究者发现抗体在一定浓度下，不仅不能抑制病毒的感染，反而对病毒感染有促进作用。有研究证实SARS-CoV与MERS-CoV有部分单抗在体外具有ADE活性，可以增强病毒对细胞的感染。此外，SARS与MERS相关动物实验发现，部分疫苗诱导的抗体可能增强对细胞的感染并增强了免疫损伤。

王教授所在课题组主要针对新冠ADE增强对细胞的感染进行研究。研究发现，CD32A作为第一受体介导抗体依赖的SARS-CoV-2附着，ACE2作为第二受体介导抗体增强的、CD32A依赖的SARS-CoV-2入侵。并提出要继续关注ADE是否存在于特殊个体中，以及不同个体、不同生理病理条件下ACE2的表达差异和变化。

会议最后，曹彬教授指出了抗感染免疫研究对了解肺炎的发生发展过程具有重要作用。并对与会的各位专家与所有线上参会人员表示感谢，同时感谢了会务组老师及其团队对本次线上会议给予的帮助与支持。至此，第一届呼吸感染免疫论坛圆满结束。