宋融融，蒲丹妮，刘红玉，李海波
2021年11月4日，由国家呼吸医学中心主办的第一届呼吸感染免疫论坛在线上如期举行。会议邀请了国内外优秀临床与基础医学科学家，围绕呼吸系统感染免疫领域内最新进展，进行了广泛而深入的交流。本届论坛得到了《NEJM医学前沿》的支持，并邀请到新英格兰医学杂志副主编Lindsey Bayden通过远程连线演讲并参加讨论。
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会议由中日友好医院曹彬教授以及中国医学科学院北京协和医学院王建伟教授主持，会议开始，曹彬教授介绍了参加会议的各位专家并对他们的出席表示热烈欢迎和感谢。
演讲开始前，北京大学未来技术学院讲席教授，《新英格兰医学杂志》副主编，《NEJM医学前沿》执行主编肖瑞平教授进行了开幕致辞。肖瑞平教授通过总结全球科学家在应对COVID-19疫情中做出的工作，提出要想更好地击败疫情，科学家们必须在全球范围内及时地，不带任何偏见地共享信息，并在治疗方法的研究上加强全球合作。
第一部分：
会议分为四个部分, 其中第一部分为中国肺炎研究网（CAP-China）和NEJM医学前沿的学术活动。
Host-Based Targeted Therapies for Covid-19 Treatment——Lindsey Baden(新英格兰医学杂志)
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第一位演讲者是《新英格兰医学杂志》责任编辑（传染病领域），哈佛医学院内科学副教授，他介绍了Covid-19治疗中基于宿主的疗法。首先提出感染分为四个等级，无症状，轻微症状，一般症状，严重感染，而并非每位感染者会经历这四个阶段，也并非每位感染者都在感染后同一时间进入相同的阶段。感染通常先经历病毒复制期，然后是炎症反应期，因此进入炎症期后，抗病毒药物对重症型感染疗效甚微。
抗炎治疗的研究要比抗病毒治疗更加困难，人类的炎症反应与动物模型有显著的区别，但科学家们近些年来也已经做了许多工作，积极研究对抗过度激活的炎症反应的方法。Lindsey Baden教授举例说明了在治疗COVID19时应该如何选择针对不同个体的科学治疗方法，他指出科学家们必须加强信息共享，互相学习，根据不同的致病机制选择不同的治疗方案，创造更加灵活的科研方法，加快科学的进步。
Transforming the door to shields: broad neutralization of SARS-CoV-2 by inhalable ACE2——李文辉(北京生命科学研究所)
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第二位演讲者是北京生命科学研究所的李文辉教授，他介绍了可吸入ACE2对SARS-CoV-2的中和作用。他认为既然ACE2作为SARS-CoV-2侵入细胞的门户，那么我们应该如何利用这一点阻止病毒入侵细胞？有效的中和病毒的药物又应该是什么样的？通过回顾该病毒的基本生物特征，发现与HIV不同，SARS-CoV2-2含有大量刺突蛋白，并对ACE2显示出极高的亲和性，因此理想的药物应该能够通过与ACE2高亲和力结合从而阻断病毒入侵细胞，也能阻断病毒分泌小体和细胞膜途径的入侵。摆在面前的另一项挑战是，SARS-CoV-2病毒可以进行快速突变并逃避抗体的中和作用，致使一半的抗体失去抗病毒活性，因此研制一种强效并且广谱的抗体极为重要。研究还发现，同为冠状病毒的CoV-NL63，SARS-CoV-1的刺突蛋白也可以与ACE2结合，这种相似性被称为趋同进化，正是由病毒的变异引起的。总而言之，理想的ACE2药物应该是一种具备广谱中和作用的强效吸入型冻干制剂。
The protective immunity induced by a live attenuated influenza virus vectored intranasal COVID-19 vaccine——夏宁邵/张天英(厦门大学)
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第三位演讲者是厦门大学公共卫生学院的夏宁邵教授和张天英助理教授，他们介绍了COVID-19鼻内减毒活疫苗带来的保护性免疫，鼻腔吸入疫苗则主要介导局部免疫，产生组织特异性B细胞和T细胞，同时保护上下呼吸道，对降低病毒传播具有重要意义。SARS-CoV-2的刺突蛋白结合域（RBD）被克隆到NS1基因敲除并且低温依赖的H1N1-CA4聚合分子主链的流感减毒活疫苗株。
实验发现疫苗接种后肺组织中细胞因子，趋化因子以及相关受体基因转录明显上调，可能与疫苗提供保护的机制有关，接种疫苗24小时后，BALB/c小鼠肺组织内多种细胞因子和趋化因子发生上调，而部分促炎因子如TNF-β则出现下调。
在接种该疫苗后第一天和第七天，固有免疫细胞如单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞显著上升，T细胞亚群数量也明显上升，并可在接种后24小时内将CD4+T细胞和CD8+T细胞招募入肺组织。产生IFN-γ的CD4+T细胞也较对照组显著增加，这种反应与记忆T细胞被激活后的反应类似。
吸入疫苗具有许多优点，比如起效快，保护时间长，广谱，介导呼吸道局部免疫，暴露后24小时使用仍然有效，在应对病毒变异和地区爆发感染中十分有效。二期临床试验结果显示，外周血中可以检测到细胞免疫应答，并持续至少六个月，但同时也有一些尚未解决的问题，由于目前获批的鼻腔吸入疫苗较少，生物标记物和保护机制有待进一步研究。
Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19——游富平(北京大学)
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接着是北京大学系统医学研究所游富平教授介绍的alarmin S100A8/A9在COVID-19发病机制中介导的异常中性粒细胞活化。在感染初期，无症状感染者中有明显的固有免疫应答的抑制，而在重症患者中，则存在固有免疫的过度激活。游教授指出导致重症感染病人死亡的主要原因是细胞因子风暴，并提出一个问题，在感染初期患者体内发生了什么？在恒河猴动物模型中，通过聚类分析发现S100A8在SARS-CoV-2感染中被显著诱导增加，在qRT-PCR分析中，感染的恒河猴和人类患者的肺组织中均发现S100A8的诱导增加，还发现S100A8/A9的激活与TLR4信号通路有关，同时该信号通路与重症患者脓毒血症的发生也密切相关，实验还发现冠状病毒感染中未成熟中性粒细胞数量增加，通过使用帕奎莫德阻断小鼠S100A8-TLR4通路，会发现中性粒粒细胞趋化因子的基因表达受到抑制，从而证实S100A8/A9信号通路诱导未成熟中性粒细胞活化，使用帕奎莫德后还发现B细胞标记物水平升高，TLR4抑制剂也有相同的效果。此外，游教授还分享了之前关于SARS-CoV-2刺突蛋白可结合并激活TLR4的相关研究，并介绍了自己的观点，认为在进入细胞之前，冠状病毒的刺突蛋白就可以与TLR4结合并激活非细菌的免疫应答，这可能是重症感染和多器官衰竭的机制之一。
演讲结束后，各位专家进行了进一步的讨论。
李文辉教授提出了一个问题：在对COVID19的预防和治疗中，尤其是在疫苗接种方面，我们需要的究竟是什么？
Lindsey Bayden教授回答道：我们首先要知道我们要阻止的是什么，是防止感染的发生？还是阻断病毒的传播？还是防止重症感染的发生？在防止重症感染方面，疫苗起到了很好的效果，在治疗中，我们需要做的是搞清楚哪些群体会面临疫苗接种的失败进而发生重症感染，我们又该如何防止这种重症感染的发生。因此对于现在来讲，一个很好的策略依旧是推广疫苗的接种，还有搞清楚哪些人在接种疫苗后依旧有可能发生重症感染，以及对于免疫抑制的人群，应当采取与健康人不同的治疗方法，而鼻腔吸入疫苗的接种也可能有效阻断病毒的传播。总之，我们首先应当知道要解决的问题是什么，我认为对于重症感染的治疗是我们目前最关心的问题。
曹彬教授认为，重症感染是目前最重要的医学问题，也是一个社会问题。一方面，我们要尽可能地减少病毒的传播，从而减少重症感染发生的可能性，另一方面，我们要知道哪些人群可能会发生重症感染，并尽可能早地给予这部分患者单克隆抗体，口服抗病毒药物等治疗。但是有一部分患者在及早的治疗后仍然有可能发展为重症感染而进入ICU，因此我们应当研究其中的发病机制以及宿主免疫治疗。
曹彬教授向夏宁邵教授团队提出一个问题：祝贺您在吸入型流感病毒和SARS-CoV-2疫苗的研究和发明中取得的成果，您提出了一个非常重要的问题——如何评价吸入型疫苗的效果。使用者的抗体水平并不高，但在局部产生了良好的细胞免疫效果，您认为科学家应当如何实现将注意力由体液免疫转向细胞免疫？
张天英助理教授回答道：鼻腔吸入疫苗的生物标记物和免疫反应是一个挑战，我们认为细胞免疫对这种疫苗来说是最关键的。鼻腔吸入型疫苗可以更好地接触和到达呼吸道上皮细胞，从而对呼吸道上皮免疫和非免疫细胞进行免疫训练，但这个问题本身回答起来还比较困难，我们需要做更多的研究工作来回答这个问题，谢谢！
第二部分
第二部分专题特邀陆军军医大学吴玉章教授，复旦大学徐建青教授，中国医学科学院、北京协和医院王健伟教授，中国科学院生物物理研究所侯百东教授报告。本专题由徐建青教授和侯百东教授主持。
感染与T细胞耗竭——吴玉章（陆军军医大学）
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吴玉章教授以《感染与T细胞耗竭》为题进行了报告，由于炎症的持续存在和抗原的持续刺激，T细胞发生耗竭，其增值能力、分泌细胞能力、及细胞毒性能力均降低。T细胞耗竭后，另一组不常见的T细胞开始发挥抗病毒作用。吴教授团队首先在慢性乙肝患者的肝穿中发现表达高水平CXCR5的特异性CD8+T细胞，该群细胞在淋巴结的B细胞滤泡下调Id2，其抗病毒的作用可提高1000倍。基于这一状况，吴教授团队又提出了一个新的治疗性策略：模拟抗原（Mimogen）即不用天然抗原而使用人工设计的抗原。
随后吴教授提出第二个问题，T细胞耗竭在急性感染中是否同样重要呢？因此吴教授从新冠感染入手，发现在重症、死亡及老年人中存在明显的T细胞耗竭现象。通过大量研究发现该T细胞耗竭现象与TNF-a、IL-10、IL、6三种细胞因子存在密切负相关关系。同样，T细胞功能也存在明显下降现象。因此，吴教授认为，急性感染可以引起T细胞急性耗竭。值得一提的是，这一发现被Miriam Merad院士评价新冠免疫最重要的发现之一。
吴教授提出在理论上一种临床可操作的可能及胸腺肽a1注射治疗，在随后基于76个重症病人的RCT试验中，吴教授团队发现胸腺肽a1治疗的确减少了尤其是65岁以上的重症COVID-19患者的死亡率，并且T细胞数量增加。
理想的新冠疫苗：粘膜应答、广谱中和与T细胞应答三位一体——徐建青（复旦大学）
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徐建青教授以《理想的新冠疫苗：粘膜应答、广谱中和与T细胞应答三位一体》为题进行了报告。徐教授的分享主要基于三个部分：
首先介绍了受体结合域（RBD）比S蛋白更易诱导广谱的中和抗体。基于S蛋白的疫苗，产生的中和抗体对原始SARS-CoV-2菌株中和效果较好，但是对于Delta和Beta变异菌株的中和活性明显下降。基于RBD的两款疫苗，其对变异株也发挥较好的中和效果。
第二部分介绍了：T细胞免疫原增强和扩大保护性免疫。与疫苗注射后中和抗体单独发挥作用相比，T细胞免疫原活化T细胞，一方面可以提高交叉免疫应答，另一方面能够协同中和抗体发挥更好的保护效果。
第三部分介绍了：鼻内初次免疫可以活化更好的呼吸道粘膜与系统免疫应答。两针接种皆为肌肉注射，呼吸道粘膜免疫应答建立效果差。第一剂疫苗为呼吸道黏膜接种，第二剂为肌肉接种，呼吸道粘膜和系统的免疫应答都可以良好的产生。
综上，徐教授指出以下三个观点：1、RBD比Spike更易诱导光谱的中和抗体；2、广谱的T细胞应答可提供有效的抗冠状病毒保护，可协同并提升中和抗体的保护效果；3、鼻内初免可以活化更好的呼吸道粘膜与系统的免疫应答。因而许教授认为一个理想的新冠疫苗则应是（RBD+T细胞免疫原）鼻内接种+（RBD+T细胞免疫原）肌肉接种1-2针。
呼吸感染患者的淋巴细胞应答研究——侯百东（中科院生物物理所）
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侯百东研究员随后做了《呼吸感染患者的淋巴细胞应答研究》报告。提出了发人深思的问题，即在临床上如何区分天然免疫的贡献呢？侯百东研究员对Sepsis的两个主要理论做了相关介绍，并且侯研究员基于这两个理论提出了其质疑，最后指出关于重症感染，Sepsis的发病机理还未有很大进展。
侯教授继续进行了其针对sepsis源头问题所做的实验结果及心得分享。首先他指出， TLR7突变可导致严重的COVID-19感染，TLR7属于天然免疫，但也同样表达与B细胞上。随后他指出成年免疫缺陷案例在临床中并不占少数，尤其是B细胞缺陷占免疫缺陷患者的比例高达65%，而这些患者就更有可能导致严重病毒感染。因此侯研究员提出对淋巴细胞反应检测的研究重要性并介绍了免疫图谱检测技术的原理及几项实例，第一个例子是侯研究员团队2020年对于新冠肺炎无症状感染和复阳的机制与对策研究，该研究通过免疫图谱技术发现无症状感染和复阳患者存在生发反应中心的异常可能为其不能产生高亲和力抗体的主要原因。基于这一结果，侯研究员团队总结得出无症状及复阳患者在抗病毒反应中存在特殊的适应性免疫缺陷。第二个例子是一例老年男性的重症肺部流感病毒感染病例，经诊断该患者即为单克隆免疫球蛋白病。
最后，侯研究员总结指出1、新的测序技术正在改变包括败血症在内的传染病的研究前景。2、危重患者可能是发现严重感染免疫功能障碍原因的主要来源。3、深入的实验到临床合作有望找到治疗败血症的新靶点。
新冠肺炎患者适应性免疫持久性研究——王健伟（中国医学科学院北京协和医学院）
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接下来是来自中国医学科学院北京协和医学院的王建伟副院校长，他进行了《新冠肺炎患者适应性免疫持久性研究》的精彩报告。
首先介绍的是武汉地区抗SARS-CoV-2抗体血清阳性率和体液免疫持久性。随着时间的推移发现总抗体以及IgA、IgG、IgM抗体滴度下降。确诊病例和有症状者中和抗体阳转率无差异，均高于无症状感染者。中和抗体滴度9个月内无明显下降，确诊患者有症状感染者中和抗体水平高于无症状感染者。基线时，确诊患者、有症状感染者IgG滴度高于无症状感染者。二次随访时，三组人群IgG滴度无差异。
在此基础上进行了住院病例的研究。临床病例感染后6个月抗体水平下降。其中IgM、IgA抗体滴度下降，但IgG、中和抗体滴度变化具有异质性。感染后12个月抗体水平与年龄有关。S蛋白和RBD IgG抗体阳性率高于N蛋白IgG,感染12个月后仍有低水平IgM和IgA抗体。有长期COVID症状者结合抗体水平较高。6-12月中和抗体水平下降主要发生在危重症和60岁以上年龄组。中和抗体与S-IgG和RBD-IgG存在相关性。康复期患者血浆对变异株的中和能力下降，Beta株最明显。高滴度中和抗体有助于减少D614G株和delta株的逃逸，但对Beta株无效。同时该研究还做了康复期患者免疫细胞的特征,康复患者存在较强的记忆性细胞免疫反应。beta株和Wuhan株记忆性细胞免疫反应无明显差异。
