肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因 ^[1]，通常其影像学表现为肿块或结节。“囊性气腔相关性肺癌”是一种罕见的表现，其 CT 表现为“囊性区域”，伴有相关实变和/或磨玻璃样阴影。自 1940 年代首次发表以来^[2]，以不同方式报道了许多病例，例如，“表现为薄壁囊肿的支气管癌”^[3]、“伪装成薄壁囊肿的癌”^[4]、 “支气管癌和巨大大疱病”^[5]，“长期肺囊肿引起的细支气管肺泡癌”^[6]，“大疱性肺病相关的肺癌”^[7]。

至今对于这种囊性成分没有明确的定义，也没有关于组织病理学的明确诊断。囊性气腔相关性肺癌的CT表现为单个或多个“囊状”成分，伴磨玻璃区域或实变区，邻接囊性部分壁或散布于囊性成分之间。Fleischner 协会的胸部影像定义了“囊肿”，但目前没有定义这种肺癌实体 ^[8]。尽管没有明确的定义，但不应将其与空洞病变混淆或误认为空洞病变。囊肿含有空气，但发生在肺正常的区域，壁较薄，小于 2 毫米^[8]。空洞是一个充满气体的空间，被视为肺实变、肿块或结节内的透明或低衰减区域^[8]。与有时可能含有液平空洞或空洞性肺团块相比较囊性气腔相关性肺癌不含有液体。在囊性气腔肿瘤的弥漫性壁增厚进展的情况下（进一步讨论的 III 型），则可能与肺空洞病变相似。

尽管总体上仍然很少见，但由于 CT 在日常临床实践中的广泛使用和肺癌筛查计划的发展，影像学研究中越来越频繁见到囊性气腔相关性肺癌。不幸的是，由于囊性气腔相关性肺癌形态不常见，因此常常未被识别，存在诊断延误的风险^[9,10]。虽然早期肺癌最常表现为亚实性或实性结节 ^[11-15]，但已确认不太常见的表现，包括表现为囊性气腔形态的病变 ^[16,17]。在CT扫描中，Farooqi 等观察到 3.7% 的肺癌病例表现为囊性气腔。Kaneda 等报道了相似的发现，在以手术为主的非CT扫描人群中，其发生率为 3.5%。报道了在外科手术中占主导地位的非筛查人群中的类似发现^[18]。在 Fintelmann 最大的研究中，CT影像研究中发现1% 的肺癌患者显示出这种形态学肿瘤类型 ^[19]。这 1% 可能被低估了，因为大量病例（325 例）观察期少于 6 个月而被排除在外。

Guo^[20]、Mascalchi ^[21] 和 Kaneda^[18] 等发现男性囊性气腔相关性肺癌比女性中更常见。

确切的致癌机制尚不清楚。文献中讨论了许多可能的假设。20世纪40年代的首例报道将与囊性气腔相关肺癌的病因归因于既往存在的先天性畸形^[2]。Anderson和Pierce在1950年描述了6例支气管癌，其放射学表现为薄壁空洞或囊肿。他们认为，这不是由后来形成出来的实变范围增大引起的，而是由一个薄层的恶性细胞最初沿着一个既往存在的空洞生长而成，该空洞是由一个小结节引起的间歇性支气管瓣膜阻塞引起^[3]。不同的作者阐述了肺癌与肺大疱性疾病相关性^[5,7,23]。在大多数病例报道中，囊肿的确切类型尚未明确。Maki等描述20例大疱性肺病相关性支气管肺癌的CT表现。Lantuejoul等人描述了7例（以前称为）先天性囊性腺瘤样畸形（CCAM）I型伴腺癌。他们发现，I型CCAM中的粘液增生与相应的肺粘液性细支气管肺泡癌具有相同的分化特征^[24]。Kaneda等对95例（主要起源于亚洲）病例的回顾表明，肺大泡周围所压缩的肺实质和结缔组织区域内的气流受限可能导致微生物沉积在肺大泡壁上并反复感染。这种反复的炎症过程可能导致肺大泡周围形成纤维瘢痕，导致致癌物质的积聚。囊肿可能干扰通气和肺清除，从而促进致癌物的沉积^[2,5]。Farooki等研究显示，病理结果反映了癌相关性囊性气腔占优势的CT影像特征，但囊性病变的组织学特征而有所不同。然而，没有证据表明与既往存在的先天性囊性肺疾病有任何关系^[22]。在Mascalchi等的一系列研究中发现，24个病灶中有6个显示囊性气腔增大，这可能是由与囊性气腔相连的远端气道上的瓣膜机制引起^[21]。Fintelmann等还观察到24例中有6例从单囊腔到多囊腔的形态学变化。在16例中，囊性成分大小有所增加^[19]。本研究对其发病机制有了更深入的了解：CT上的囊性气腔可能由不同的机制所引起。最常见（38%的情况下）是由于阻塞气道的活瓣机制所引起。其他原因包括肺气肿肺实质上腺癌的鳞状生长、肿瘤囊肿的形成以及沿着既往存在的肺大泡壁的生长。在同相（图2）和异相（图3）病例中也描述了囊性气腔相关性肺癌，显示在一些病例中病因与肿瘤生长的内在机制相关，而与既往存在的囊肿或大疱性肺病的发展变化无关^[10,21]。

大多数研究表明，腺癌是囊性气腔相关性肺癌的主要组织学类型，在由Fintelmann和Farooqi进行最大的研究中分别占80%和88%^[19,22]。关于不同亚型腺癌的数据很少：在Fintelmann的研究中，21例中有6例表现为腺癌的鳞状生长^[19]。在Guo的系列研究中，3例腺癌患者（3/11）表现为原位腺癌（AIS），2例（2/11）表现为微浸润腺癌（MIA）[20]。第二常见的是鳞状细胞癌。其他肿瘤类型也有报道（表1）。突变分析的数据很有限。Guo等在8例来自亚洲的患者中发现了3例表皮生长因子受体（EGFR）突变。2例患者（2/3）存在EGFR外显子19缺失，1例存在外显子21突变（L858R）。1例患者出现T790M突变。由Fintelmann的研究在最大程度上进行了较全面的突变分析：KRAS突变被发现是主要的突变。鉴于54%的肿瘤和64%的腺癌的发生率，这些高于无囊性气腔形态的非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤人群的预期值（表1）^[19]。

Toyokawa等最近的一项研究调查了程序性死亡配体1（PD-L1）在“肺气肿性大疱相关肺腺癌”中的表达情况：在这项369例患者的研究中，58%的“癌旁大疱”病例显示PD-L1表达（临界值设定为5%）。该表达率高于仅“肺气肿性大疱相关肺腺癌”组（44.4%）和与任何肺气肿改变无关的腺癌组（11.8-12.9%）^[25]。本研究中“癌细胞毗邻囊性气腔”的高发生率（50/369-13.5%）使我们不清楚这些病例与其他研究中的囊性气腔相关性肺癌的相似程度。尽管数据有限，但研究结果可能表明，在CT影像上表现为囊性气腔相关性肺癌的患者中，强推荐进行分子分析。

如前所述，术语“囊性气腔相关性肺癌”代表一组形态不均一的病变，其中原发性肺癌在CT上表现为“囊性”成分或“囊性气腔”。2006年，Maki等首次描述了囊性气腔相关性肺癌的分类系统[26]。该系统后来由Mascalchi以及最近由Fintelmann等做了改进（图4）。Mascalchi等描述了具有四种形态亚型的分类系统（图4A）^[21]。I型中有一个结节邻接囊肿壁（图1A、2D、3E、5）。II型中，结节也起源于囊肿壁，但在囊腔中突出（图3A）。在III型中，软组织密度沿囊性气腔壁延伸或更弥漫性的壁增厚（图6）。IV型病变更具“多囊性”，伴实变区与囊性区交错（图7）。基于Mascalchi的初始方案，Fintelmann及其同事最近开发了一个新的分类系统，包括数字、大写字母和小写字母（图4B）。气腔形态的数字为：薄壁囊肿为“0”，内生结节为“1”，外生结节为“2”，厚壁囊性气腔为“3”。大写字母描述病变的密度/一致性：“S”表示实性，“NS”表示纯磨玻璃或非实性，“PS”表示部分实性。第三个评估是囊性气腔（小写字母）：“u”表示单囊腔病变，“m”表示多囊腔病变。

关于PET表现的数据有限。在Fintelmann的研究中，70%的患者可以使用18F-FDG-PET。在大多数病变中，外生壁结节和内生壁结节均有摄取。关于附壁结节，4例呈中等摄取，12例明显摄取。2例中壁显示呈中度吸收，11例明显吸收。壁结节<8mm未显示FDG摄取。壁增厚而无壁结节仅在实性成分大于8mm的病例中显示摄取^[19]。Mascalchi的研究表明，大多数病例都有明显吸收。Mascalchi的研究中，PET未显示摄取的病例均为腺癌，以I型和II型形态为主。摄取明显的病例为III型和IV型病变^[21]。

尽管PET-CT（图1B、3A、3F、5C）在疑似肺结节的诊断和肺癌分期中起着重要作用，但其在囊性气腔相关性肺癌中的诊断和管理方面的作用并不明显。伴有薄壁和小壁结节的囊性病变可能不显示摄取。在Mascalchi III型和IV型病变中，囊性改变与实变区交错，可改变摄取。如前所述，与该病变相关的大多数组织学类型为腺癌。根据影像上鳞状生长和/或毛玻璃样成分的数量，PET上的摄取可能会减少甚至消失^[27-29]。PET检查结果与CT形态的相关性对于囊性气腔相关性病变至关重要：缺乏摄取并不排除肿瘤。相反，在显示摄取的病变中，也应考虑良性病因（感染性、炎症性）。

囊性气腔的演变具有可变性：它可能保持不变，大小可能增加或减少，病变类型可能随时间而改变（表1）。Farooki等人在国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）研究中的26例患者中，一半（13/26）患者在基线检查时被检测到囊性病变，另一半在年度随访期间被检测到。这一发现可能反映了一种相对侵袭的性质。在随后的年度重复筛查中所诊断的癌症显示，在基线研究中出现相对均匀的薄壁后，其壁增厚并形成附壁结节。在基线扫描中，具有肿瘤结节成分的患者，显示其壁增厚程度更大。这也可能反映出侵袭性增强的模式^[22]。在Mascalchi等人的研究中，在大多数患者中，囊性气腔壁最初较薄，随着时间的推移而增厚。

在大多数病例中，肿瘤直径的增加导致囊腔成分减小，在24例中有5例出现纯实性病变，无残留囊腔^[21]。因此，不可能估计囊性气腔相关性肺癌开始时的肿瘤数量，尤其是在诊断时观察到实体肿瘤且之前没有影像检查的情况下（图8,9）。由于以前正常的肺组织中出现了一些囊性气腔，因此新的囊肿或囊样病变的存在值得关注和随访^[19]。

图8  72岁男性患者的影像学表现，在距当前检查5-10年前患有口底癌（复发）、声带癌、左下叶鳞状细胞癌和食管癌的多发肿瘤病史。在随访期间，CT（A）显示右下肺叶一个边界清晰的实性结节，伴有分叶、毛刺和胸膜牵拉。18F-FDG-PET显示摄取率增高，经胸部CT引导活检后诊断为鳞状细胞癌。与3个月前的低剂量CT（B）（来自相关PET研究）比较显示，尽管时间间隔很短，但绝对没有任何结节或实变的迹象。在肿瘤区域，有一个囊肿样病变，壁离散增厚。在旧的心脏CT检查（图像B前5个月）中也可以看到囊性病变，但没有明显的壁（C）。5年前在同一水平上进行的一项检查中未显示任何囊性改变（D）。

图9  患者男性，76岁，IIIB期腺癌，右上叶实性团块影伴较大分叶（A）。与3年前的胸部CT检查对比（B），显示一个囊性气腔并交叉着小片状毛玻璃样影，与当前检查的肿瘤位于同一区域。当时，这些发现没有被解释为“可能是恶性”，可能是因为右下叶有广泛的实变区和毛玻璃（未显示）。这些发现被认为是感染原因。 

囊肿发展成肺癌或成为肺癌前病变的风险仍然未知。关于这个问题的数据很少。Araki等^[30]调查了Framingham心脏研究参与者队列中肺囊肿的发生率和自然病程。肺囊肿（与肺气肿无关）在所选组中的发现率为7.6%，随年龄增长而增加：40-49岁组为4.9%，80岁或以上组为12.9%。大部分囊肿在纵向随访期间保持不变，一些囊肿的大小略有增加。他们没有描述任何与肺癌形成相关的病例。Guo等描述了321例因“囊性”肺病接受手术的患者，其中4.6%（15例）的囊性肺病患者患有肺癌。

没有关于预后和生存率的前瞻性数据。根据TNM7，从筛查环境中可以预期，Farooki等发现26例中有21例为I期（20例为IA期，1例为IB期）。2例为IIA期，3例为IIIA期，但未遇到IV期^[22]。以非筛查为主的研究显示，病例处于不同分期，主要是I期，但也包括IV期（表1）。Kaneda等对1998年至2008年间因“原发性肺癌毗邻肺大泡”而接受手术治疗的19例患者进行的回顾性研究显示，这一小部分患者的生存曲线明显较差。与大多数研究相反，只有10.5%的病例为腺癌，大多数为鳞状细胞癌（47.4%），其他为大细胞癌、腺鳞癌和其他组织学类型（42.1%）^[18]。在Guo等的15例手术患者中，13例在研究结束时仍然存活，2例（1例IIIB期和1例IV期）死亡。中位随访期为19.8个月（范围3-38个月）^[20]。Fintelmann等认为这种肿瘤类型的总体生存率会受到负面影响，这与大量KRAS突变相关的病例有关。诊断两年后，在其系列研究中显示41%的患者（12/29）死亡^[19]。

囊性气腔相关性肺癌的诊断具有挑战性。许多良性病变可能类似于不同类型（图10）。结节性实体形态可能提示为恶性肿瘤（与相关囊腔无关），但根据Mascalchi分类，I型和IV型病变可能容易被误诊和延迟诊断。影像学和临床表现可以区分“恶性可能性高”或“可能良性病变”的病变是生长、病史和临床表现。感染、炎症和肉芽肿性疾病均可表现为囊肿样或空洞形态，伴有相关的实性成分或实变（图10C）^[31,32]。尤其是在先前薄壁空洞或囊性气腔中形成菌丝体球的真菌病可模拟II型病变（图10D）。相关的肺实质发现，如结节（伴或不伴空洞）、实变等，可能更提示感染病变，而不是恶性肿瘤。囊性气腔相关性肺癌可表现为同相或异相性病变（如前所述），但相当罕见：因此，多种病变应指向良性而非恶性病变。当存在许多病变，尤其是Mascalchi  III型形态时，人们可能主要考虑空洞性肺部疾病伴弥漫性受累，而不是多囊性气腔肿瘤^[32]。对于数量有限的囊性气腔病变，仔细寻找相关的实性和/或皮下结节可能表明可能提示存在恶性病因（图2）。18F-FDG-PET在区分良性和恶性囊性气腔病变方面的作用非常有限，因为感染性（包括真菌）疾病、炎症异常和肉芽肿性疾病也可能表现出高摄取率^[33,34]。

时间和演变是评估的关键参数。随着时间的推移或治疗中仍持续存在的病变不太可能为感染性，因此需要对这些病例进行密切监测（图7A，B）。先前的影像学研究可能提示潜在的空洞或囊性疾病，如陈旧性结核空洞、肺梗塞后遗症、先天性囊性疾病……。临床状况和既往病史对治疗很重要。急性发病和疾病与影像学异常相结合，可能更能说明感染原因。相反，既往无明显病史且无急性发病，可能提示囊性气腔病变为恶性。大疱性肺病和肺气肿改变使（早期）诊断更具挑战性，因为这些疾病易导致感染和恶性肿瘤（图11）^[31,32,35]。此外，潜在的肺部疾病，如间质性肺炎或纤维化肺病，可以掩盖肺癌的存在，特别是在外观相当不典型的情况下（图12）^[36]。变形肺组织区域的早期癌症诊断具有挑战性^[37-38]。在这些病例中，与临床表现的相关性、与先前CT检查的比较以及密切监测至关重要。

图10  囊性气腔相关性肺癌疑似病例。（A） 患者为73岁男性，既往有喉鳞状细胞癌病史，CT表现为左上叶1个持续性大囊性病变。病灶显示整体薄壁，局部不对称和结节性成分。急性大咯血时行肺叶切除术。组织病理学检查证实诊断为支气管囊肿，无恶性迹象；（B）患者52岁，女性，既往有大面积肺栓塞病史，肺窗轴向CT图像显示一个边界不清的实变区，伴有中央囊性气腔。与以前的CT影像学检查比较，证实为较大肺梗死灶的消退；（C） 患者69岁，女性，因右上叶的恶性结节（未显示）就诊于胸外科医师。轴位CT图像显示在同一肺叶内有一个结节状、边界相对清晰的实变区，并伴有融合的囊性气腔。右上叶切除术后的组织病理学检查未显示恶性肿瘤迹象，而诊断为真菌感染、曲霉菌球；（D） 患者62岁，男性，既往无病史，表现为咯血。轴位CT显示右上叶边界不清的实变区，周围有毛刺，中央有囊腔和小的内生壁结节。肺叶切除术后的组织病理学检查显示没有恶性肿瘤的迹象，但有一个空洞状病变，伴有炎性肉芽组织和一个由念珠菌感染引起对的中央小真菌球。

图11  患者79岁，男性，因持续咳嗽被转诊到放射科进行胸部CT检查。轴状位肺窗显示右下肺叶肺基底部广泛性肺气肿伴融合性肺实变区域。由于潜在的肺气肿改变，叠加实变呈蜂窝状外观，某些区域呈结节状。由于该患者也有发烧，因此这些发现被认为是感染性病变。随访结果显示实变影吸收好转。在这些病例中，必须与临床发现相关联，并密切监测进展情况。 

尽管大多数早期肺癌表现为结节，但代表早期肺癌的研究结果多种多样，包括囊性气腔相关性肺癌。Farooqi等在肺癌筛查时讨论该肺癌病变为首次研究。回顾了I-ELCAP肺癌筛查研究中的所有肺癌病例^[22]。在总共706例肺癌中（595例来自基线检查，111例来自年度筛查），26例癌症被确定为与囊性气腔相邻，占癌症病例的3.7%。Scholten等人在荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）中对间隔期和筛查后期癌的CT特征进行的回顾性研究表明，22.7%（5/22）的误诊病例表现为“壁增厚的肺大疱”，对应于囊性气腔相关性肺癌^[39]。

目前的肺结节管理指南，如英国胸科学会和Fleischner学会的指南，为实性和亚实性结节提供指南，但不适用于囊性气腔的肿瘤^[40,41]。当前版本的肺成像报告和数据系统（Lung RADS）有可能将形态疑似的病变升级为4X类病变，但没有提供关于该实体病变的具体推荐^[42]。尽管这些病变在影像学上具有特殊和不寻常的形态，但根据当前的第8版TNM分期对其进行分期。病变的CT测量（尤其是根据Mascalchi IV型或根据Fintelmann的多房型）要多于其他易于变异的肺癌。囊性或非实体成分使体积测量具有挑战性，外生或内生成分通常相对较小。对于Mascalchi I型和II型病变，测量肿瘤的总大小可能会高估肿瘤的总负荷，因为肿瘤的最大部分含有气体。对于只考虑到实性或浸润性成分进行分期的实性结节^[43]，类似于新的TNM分类，对囊性气腔肿瘤可以考虑相似的“适应”分期系统，只考虑真正的肿瘤部分，而不是整个病灶（有时包括大型囊性气腔）。这方面还需要进一步研究。虽然大的囊性成分在CT上清晰可见，但在切除标本上可能并不总是如此。由于囊性病变可能很小且变化很细微，建议使用容积CT成像在薄层上仔细评估囊性气腔壁。目前尚不清楚低剂量成像能在多大程度上可能改变对细微发现和微小变化变化的检测。 

肺内科和胸部肿瘤学的所有专业都必须了解罕见的肺癌表现，即“囊性气腔相关性肺癌”，以便识别和早期诊断。随着CT应用的增加和肺癌筛查的新作用，这些肿瘤在未来出现的可能性也越来越大。CT上应特别注意局灶性或弥漫性壁增厚和实变，或磨玻璃及其邻接或散布的囊性气腔。新的囊性病变也值得注意，在这些病例中需要密切监测。

这一特定肺癌实体的明确定义和统一命名对于未来的研究至关重要，因为目前这组病变在影像学和组织病理学上均呈异质性。尽管囊性气腔相关性肺癌的罕见性将阻碍更大规模的研究，但需要更多的数据来确认当前的知识，增加对发病机制的理解，制定具体的随访指南，可能调整分期系统，并提供更多关于生存的见解。在这方面，未来的肺癌筛查可能通过对原发性肺癌这一罕见表现的识别和专门登记来履行和发挥其部分作用。

参考文献：略