近年来，随着糖尿病、艾滋病、恶性肿瘤等发病率的增加，糖皮质激素及各种免疫抑制剂的广泛应用，以及造血干细胞移植和实体器官移植更多地开展，随之而来的是侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）的增多[1]。IPFI患者的基础病较多，病情较重，其治疗一直是临床较为棘手的难题。抗真菌药物可供选择的不多，而且价格贵、疗程长、副反应大、耐受性差，其中以两性霉素B（Amphtericin B，AmB）最具代表性[2]。
AmB为多烯类抗真菌药物，通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，增加了细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而起到杀菌作用[3]。所以AmB是直接穿透真菌的细胞膜而杀灭真菌，笔者将这种杀菌方式称之为“触杀”，与此相似的抗菌药物还有多黏菌素[4]（多肽类抗生素，通过与G-杆菌外膜上LPS的脂质A组分相互作用使细菌外膜通透性增加），以及某些消毒剂（醇类消毒剂及季铵盐类表面活性物质）。AmB和多黏菌素不仅对真菌或细菌的细胞膜产生破坏作用，对人体细胞的细胞膜毒性也较大，因此全身应用副作用较大。AmB经静脉应用时，在胸水中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半，支气管分泌物中药物浓度更低，探索这些药物的局部应用是临床医生的自然选择。
对于IPFI，AmB的局部应用可通过呼吸系统的自然腔道，主要包括两种方式：经口鼻雾化吸入[5]和经支气管镜局部灌注[6]。目前已上市多种AmB静脉剂型，主要包括脱氧胆酸盐和脂质体，其中注射用脱氧胆酸盐AmB的说明书有雾化给药用法[7]。药代动力学研究显示AmB 6 ml（1 mg/ml）雾化吸入15-20 min，4 h后支气管吸引物和肺泡灌洗液中的药物浓度分别是1.46和15.75 mg/L，此后浓度逐渐下降；48 h 时支气管吸引物中浓度低至0.07 mg/L，但肺泡灌洗液中的药物浓度仍高达10.58 mg/L[8]。在此期间血浆中药物浓度均低于检测下限。之前的动物实验结果也是相似的[9]。由此可见，AmB雾化吸入后均能在肺部保持长时间的高药物浓度，同时血药浓度维持在较低水平，避免了高血药浓度带来的系统性毒性。
目前研究证实预防性雾化吸入AmB能有效降低实验动物肺曲霉感染死亡率，对粒细胞缺乏、肺移植等高危人群预防性雾化吸入AmB能有效降低侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergilosis，IPA）发生率，但还需要更多高质量大型临床研究进一步提供循证医学证据[10-11]。由于雾化吸入所吸入的AmB不仅仅沉积在肺组织，还会沉积到较大的气道，所以会引起咳嗽、喘息、肺功能和血氧饱和度下降等并发症，尤其是由哮喘病史或者肺功能较差的患者更为明显[3]。对于这些患者需要同时吸入速效的支气管扩张剂如沙丁胺醇或异丙托溴铵等以及对症止咳的药物。另外，利用雾化吸入的AmB会沉积到较大气道的特点，还可以以此来治疗某些气道侵袭性的真菌感染患者[12]。对于激素依赖或复发性的变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）患者也可联合AmB和布地奈德雾化吸入，可取得较好的疗效，但要注意预防吸入AmB所致的气道痉挛[13]。
经气管支气管注入抗感染药物最早源于对支气管内膜结核的治疗[14]。近年来的研究发现AmB通过支气管镜局部给药可相对减少其不良反应，在临床IPFI治疗方面起到一定辅助作用[15-19]。经支气管镜腔内注入使用的药物主要为两性霉素B [6]，国内也有使用伏立康唑的报道[15]。对于重症侵袭性肺曲霉菌病或毛霉菌病，两性霉素B常常是重要的选择[18-19]。由于肺曲霉病和肺毛霉病常常在肺部形成局限性病灶，而AmB是直接作用于真菌的细胞膜而杀灭真菌（触杀），对于正常的支气管肺组织细胞膜也具有损伤作用。所以应该采用精准定位的方法（如导航支气管镜、小探头径向超声支气管镜等），使支气管镜局部注入AmB精准地进入靶病灶，并且将周围的溢液吸除干净，可避免AmB进入非靶向区域而导致的支气管肺损伤，如发热、肺炎、咳嗽和气道痉挛等并发症[17-18]。IPFI，特别是肺毛霉病，常常合并气道病变阻塞气道，导致经支气管镜注入的药物无法到达靶病灶，此时可应用冷冻和球囊扩张等支气管镜介入治疗方法，使阻塞的支气管尽早复通，以使经支气管镜注入的药物顺利到达靶病灶，从而提高IPFI疗效。对于全身治疗无反应或者无法进行全身治疗的肺毛霉病患者，支气管镜下介入及局部AmB灌注治疗，可能是胸外科手术之外的替代选择[18]。由于侵袭性肺毛霉病具有血管侵袭、容易出现致死性大咯血的特点[20]，在没有经验及设备不完善的单位（如全麻支气管镜、止血球囊、冷冻治疗、支气管动脉栓塞术及急诊肺叶切术等）不宜开展此类操作。
对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）患者，可以考虑腔内注射AmB [2]。CPA的治疗方法之一为胸外科手术切除病灶。部分患者因肺功能差、营养不良、病灶多发或胸膜黏连严重等无法手术，而临床上又反复发热、咯血、影像学病变缓慢进展者，可经支气管将AmB注入病灶内[21]。特别是在支气管瘘的基础上合并真菌感染的患者尤其适合[16]，同时可考虑支气管镜介入治疗或经皮肺穿刺腔内注射AmB，对于肺曲霉球（pulmonary aspergilloma）合并咯血的治疗效果较好[22]。但是应注意轻柔操作，以降低大咯血的风险。
综上所述，IPFI的下呼吸道局部药物治疗已经显现出良好的临床疗效，主要是应用AmB经口鼻雾化吸入或经支气管镜局部灌注的方法，适宜结合支气管镜的某些介入技术和支气管导航定位技术，使肺靶病灶部位的AmB保持较高的组织药物浓度，而血药浓度处在极低水平，从而避免其系统性毒性，同时获得较好的疗效。由于目前相关的循证医学证据尚不够充分，因此还需要更多的高水平临床研究进一步佐证，同时要注意相关的风险防范，无论何时，患者的医疗安全最为重要。
参考文献
1.中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-700. DOI：10.3760/j.issn:0578-1426.2006.08.035
2.中华医学会呼吸病学分会感染学组. 成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4): 322-339. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200531-00656.
3.卢鑫,孙文逵,施毅.抗真菌药物雾化吸入研究进展[J].中国感染与化疗杂志,2012,12(1):67-70. DOI：10.3969/j.issn.1009-7708.2012.01.018
4.乔涵,游雪甫,李聪然.多黏菌素抗菌机理及耐药机制研究进展[J].中国抗生素杂志,2019,44(7):770-777. DOI：10.3969/j.issn.1001-8689.2019.07.002
5.Le J, Schiller DS. Aerosolized Delivery of Antifungal Agents. Curr Fungal Infect Rep. 2010 Jun;4(2):96-102. doi: 10.1007/s12281-010-0011-0. Epub 2010 Apr 13. PMID: 20502511; PMCID: PMC2868999.
6.冯靖,吴波,张静,等.两性霉素B经支气管镜肺部局部注入的理论依据和操作流程[J]. 天津医药,2019, 47(04): 365-367. DOI：10.11958/20190583
7.高卫卫,李培,施毅.局部应用两性霉素B在深部真菌感染治疗中的应用及评价[J]. 中国感染与化疗杂志, 2012, 12(5): 397-400.DOI:10.3969/j.issn.1009-7708.2012.05.016.
8.Monforte V, Roman A, Gavaldá J, López R, Pou L, Simó M, Aguadé S, Soriano B, Bravo C, Morell F. Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung-transplanted patients. Transplantation. 2003 May 15;75(9):1571-4. doi: 10.1097/01.TP.0000054233.60100.7A. PMID: 12792517.
9.Ruijgrok EJ, Fens MH, Bakker-Woudenberg IA, van Etten EW, Vulto AG. Nebulization of four commercially available amphotericin B formulations in persistently granulocytopenic rats with invasive pulmonary aspergillosis: evidence for long-term biological activity. J Pharm Pharmacol. 2005 Oct;57(10):1289-95. doi: 10.1211/jpp.57.10.0007.
10.卢鑫,孙文逵,高伟,苏欣,施毅.雾化吸人两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):28-36. DOI：10.3969/j.issn.1671-6205.2012.01.006
11.Kuiper L, Ruijgrok EJ. A review on the clinical use of inhaled amphotericin B. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2009 Sep;22(3):213-27. doi: 10.1089/jamp.2008.0715.
12.Fernández-Ruiz M, Silva JT, San-Juan R, de Dios B, García-Luján R, López-Medrano F, Lizasoain M, Aguado JM. Aspergillus tracheobronchitis: report of 8 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2012 Sep;91(5):261-273. doi: 10.1097/MD.0b013e31826c2ccf.
13.Casciaro R, Naselli A, Cresta F, Ros M, Castagnola E, Minicucci L. Role of nebulized amphotericin B in the management of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: Case report and review of literature. J Chemother. 2015 Oct;27(5):307-11. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000194.
14.刘伟,傅恩清,谢永宏,李王平,孙瑞琳,金发光.气管镜介入治疗支气管内膜结核方法的探讨[J].中华肺部疾病杂志（电子版）,2011,04(3):183-186. DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2011.03.006.
15.汪金林,李时悦,陈愉,陈小波,曾运祥.经气管镜清除联合局部滴入伏立康唑治疗肺曲霉球的临床研究[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(11):868-870. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.11.026
16.牟向东,黄珺君,林钢,等. 支气管肺空洞瘘合并真菌感染临床分析[J]. 中华医学杂志,2018,98(12): 948-950. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.12.015.
17.牟向东,蔡存良,赵景全,等.虚拟支气管镜导航下经支气管镜局部灌注两性霉素B治疗肺曲霉病1例[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(30): 2391-2392. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137‑20200425‑01312.
18.张会娟, 牟向东, 尹洪芳, 等. 经导航支气管镜局部灌注两性霉素B治愈肺毛霉病一例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(8): 733-735. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210104-00005.
19.Nattusamy L, Kalai U, Hadda V, et al. Bronchoscopic instillation of liposomal amphotericin B in management of nonresponding endobronchial mucormycosis[J]. Lung India, 2017, 34(2): 208-209. DOI:10.4103/ 0970- 2113. 201303.
20.牟向东,王广发,刁小莉,章巍,李海潮,李桂莲,阙呈立,何冰.肺毛霉病三例临床分析[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):835-838. DOI：10.3760/j.issn:1001-0939.2007.11.009
21.Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, Ullmann AJ, Dimopoulos G, Lange C; European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases and European Respiratory Society. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):45-68. doi: 10.1183/13993003.00583-2015.
22.Takeda T, Itano H, Kakehashi R, Fukita S, Saitoh M, Takeda S. Direct transbronchial administration of liposomal amphotericin B into a pulmonary aspergilloma. Respir Med Case Rep. 2014 Jan 24;11:7-11. doi: 10.1016/j.rmcr.2013.12.003.
