目前虽然多种抗病毒药物的临床试验正在进行，且疫苗开发及全民接种也在顺利实施，但新型冠状病毒感染患者痊愈后的长期预后仍然不明。本文就目前关于新冠感染患者出院后短期不良反应以及可能存在的长期后遗症进行梳理。
一、短期出现的不良并发症
Somani等[1]在J Gen Intern Med杂志上发表了一篇关于纽约市五家医院COVID-19感染患者康复出院后因不良并发症再次就诊的回顾性队列研究。该研究发现在因COVID-19住院治疗而存活的2864位患者中，有103位（3.6％）在14天之内返回了五家医院之一就诊。其中，有56名患者重新入院治疗，其余47名患者进入急诊科治疗。最常见的就诊原因是呼吸窘迫（50％），其他原因包括胸痛（6％）、其他疼痛（6％）、精神状态改变（5％）、跌倒（5％）和皮肤/软组织感染（5％）等。与未再次就诊的患者相比，再次就诊的患者合并慢性阻塞性肺疾病（6.8％ vs 2.9％）和高血压（36.0％ vs 22.1％）的比例更高。在另一项[2]对于西雅图151名新冠康复患者出院后30天内的回访发现，其7天、14天以及30天内再次就诊率分别为11%、14%和24%。在所有的再次入院患者中，50%的患者是由于新冠的症状再次恶化。
Carfì等[3]对意大利新冠入院患者新冠首发症状出现60天后的临床表现进行了随访，发现COVID-19感染患者痊愈后仍呈现新冠一些临床表现，包括疲劳、呼吸困难、关节疼痛、胸痛等（图1）。只有18名患者（12.6％）完全没有任何COVID-19相关症状，55％的患者具有≥3种的持续症状，32％的人有1-2种持续症状，44％的患者报告生活质量下降。
图1：随访时发现的COVID-19感染患者痊愈后出现的后遗症
一项来自法国的研究[4]对478名新冠入院患者4个月后的状况进行了分析，发现51％的患者4个月后出现了至少1种在新冠感染前不存在的症状，包括疲劳（31％）、认知障碍（21％）和新发呼吸困难（16％）。研究者对于177名患者进行了进一步评估，发现有108例患者（63％）CT肺部扫描异常，主要是细微的磨玻璃密度影，33例患者（19％）存在纤维化病变。另外，在49名急性呼吸窘迫综合征幸存者中，有19名患者（39％）肺部呈现纤维化病变。在另一项对意大利重症新冠入院患者4个月后的肺功能情况的研究[5]中发现51.6％的患者Dlco<80％；15.5％的的患者Dlco<60％；SPPB评分提示有22.3％的患者活动受限，同时有17.2％的患者表现出创伤后应激症状（该研究主要研究终点是描述肺弥散性一氧化碳（Dlco）容量低于预期值80％的患者比例；次要结局包括严重肺功能受损（定义为Dlco <60％预期值）的患者比例；创伤后应激症状患者的比例以及功能障碍患者的比例（简易体能状况量表 [SPPB] 评分））。
Ayoubkhani等[6]对英国47780名新冠住院患者进行了出院后为期140天的随访，发现在随访期间有12.3%的患者死亡，而约三分之一的患者再次入院。与同期具有相似个人和临床特征的普通人群相比，COVID-19感染患者出院后因不良并发症再次入院和死亡的风险明显升高，并且多器官功能障碍的发生率也同样升高，提示上述COVID-19住院患者可能存在肺外组织的病理生理改变。该研究同时发现年龄在70岁及以上的COVID-19感染患者的死亡率及再入院和发生多器官功能障碍的风险比70岁以下的人要高（图2）。
图2:COVID-19感染患者与对照组的死亡率和再次入院治疗率对比
最新发表的一项[7]由武汉市金银潭医院、中日友好医院呼吸中心、国家呼吸医学中心和中国医学科学院病原生物学研究所共同完成的对于2020年1月7日至2020年5月29日从武汉市金银潭医院出院的COVID-19患者的为期6个月的随访中发现，76％的患者在症状发作后6个月后仍存在至少一种症状，并且女性比例更高；最常见的症状是疲劳或肌肉无力和睡眠困难；23％的患者在随访中报告为焦虑或抑郁。同时在发病6个月后，住院时病情更重的患者肺功能下降和胸部影像学异常的比例更高，提示这些患者肺功能在6个月后仍未完全恢复。
二、可能存在的长期后遗症
COVID-19感染的长期后果目前尚不明确，但由于COVID-19感染可以影响多个器官系统，因此COVID-19感染对于这些器官系统的影响可能长期存在。
肺纤维化
呼吸系统是COVID-19感染的主要系统。该病毒可通过3种方式损伤肺部：急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 伴弥漫性肺泡损伤 (DAD)、弥漫性血栓性肺泡微血管闭塞和炎症介质相关的气道炎症[8]。这些联合作用的结果包括肺泡氧合受损、低氧血症和酸中毒。除此之外，还可诱导气道炎症，降低气道通气功能以及损伤气道。在缺乏有效治疗的情况下，这种缺氧的后果可以导致患者呼吸衰竭，或者是产生永久肺损伤等的后遗症。COVID-19患者肺验尸结果发现明显的肺实质纤维化重构，其特征为成纤维细胞增生、微蜂窝和空气闭塞，表明在COVID-19感染后导致的急性肺损伤后，肺部的自我愈合和持续重塑可能会导致严重的肺纤维化[9]，从而对肺功能产生长期的影响（图3）。
图3：COVID-19感染相关的呼吸损伤。COVID-19会在呼吸系统的三个主要部位引起炎症变化，从气管(A)、支气管(B)和肺泡囊(C)。在促炎的“细胞因子风暴”之后，呼吸系统将经历急性炎症，随后是长期的纤维化变化。
神经系统
近期发表在《Lancet Psychiatry》杂志上的一项大规模研究发现，在确诊新冠病毒感染的6个月内，33.6％的患者也同时被诊断出患有精神健康或神经系统疾病，包括情绪障碍、中风和痴呆症。约12.8%的人是首次确诊患有精神疾病，最常见的症状是焦虑或抑郁。与对照组流感或其他非传染性呼吸道感染者相比，新冠患者首次出现神经精神疾病的人数几乎是对照组的两倍[10]。
最初认为COVID-19在通过致密血脑屏障(BBB)时有很大困难，但事实并非如此。首先，COVID-19 spike (S) 蛋白结合受体ACE2在脑微血管内皮细胞中广泛表达。第二，S蛋白可以不同程度地直接破坏血脑屏障的完整性。第三，S蛋白可诱导微血管内皮细胞的炎症反应，改变血脑屏障的功能。这些研究结果支持COVID-19可改变血脑BBB并进入大脑，支持神经系统症状的出现、致命性微血栓的形成，甚至COVID-19脑炎的发生。除ACE-2外，其他COVID-19受体包括basigin (BSG, CD147) 和neuropilin (NRP1)，也在内皮细胞和周细胞中高表达。这些受体可能与ACE2一起或单独在病毒进入和疾病发病机制中发挥重要作用。COVID-19的这些神经学关联支持了早期神经系统变化的临床报告，并提示了可能发生长期神经系统后遗症的潜在基础[11]（图4）。
SARS-CoV-2引发的系统免疫反应失调，如系统炎症和免疫失调，可对神经系统产生延迟影响。这些免疫介导的表现涉及中枢和周围神经系统，通常发生在感染的急性期消退后。在中枢神经系统，有COVID-19相关的急性坏死性出血性脑病的报道[12]。在周围神经系统，最近的COVID-19感染患者中已报道了几例格林-巴利综合征，这是一种由周围神经的免疫攻击引起的神经病变[13]。大多数报道的病例描述了该综合征的典型特征，如全身无力，神经传导研究显示有脱髓鞘现象，脑脊液中显示蛋白质增多和细胞数减少等。而且在所有脑脊液样本中均未检测到COVID-19，这提示COVID-19感染损伤神经系统可能是一种免疫机制，而不是直接感染。
嗅觉丧失也是COVID-19常见的神经症状[14]，有证据表明嗅觉皮层的MRI信号增强，提示该区域可能存在SARS-Cov2感染。病毒可以通过内吞作用在神经末梢内化，逆行运输，并通过突触传播到其他大脑区域。此外，COVID-19患者中细胞因子特别是IL-1β和IL-18的升高，表明新冠感染过程中存在NLRP3炎症小体激活，而NLRP3炎症小体的激活可能会导致与神经变性相关肽（如原纤维淀粉样蛋白-β）的病理积累，可直接诱导或加重神经退行性过程[15]，因此会增加发生阿尔茨海默病(Alzheimer Disease, AD)的风险。
精神障碍
SARS或MERS患者在病后阶段普遍存在创伤后应激障碍(PTSD)、抑郁和焦虑障碍。因SARS或MERS住院的患者在疾病急性期最常见的症状是失眠(41.9%)，其次是注意力或注意力受损(38.2%)、焦虑(35.7%)、记忆受损(34.1%)和情绪低落(32.6%)[16]。在香港，精神疾病的患病率为3%，而在SARS后约四年的SARS幸存者中，精神疾病的患病率为42.5%，包括创伤后应激障碍(25.6%)、抑郁障碍(16.6%)、焦虑障碍(15.5%)、躯体疼痛障碍(15.5%)、恐慌障碍(13.8%)等[17]。在韩国， 54%的MERS幸存者至少有一种PTSD、抑郁、自杀或失眠的症状[18]。需要指出的是，上述研究普遍存在一些局限性，包括样本量小，随访时间短，结果判断基于自我报告的问卷调查，而不是临床医生给出的诊断等，因此可能并没有反映真实的情况，所以在新冠感染之后，对于患者的精神和心理健康需要进行高质量、系统的长期评估，以便能全面的了解新冠感染对于患者精神和心理方面的影响。
图4：神经元损伤与COVID-19感染相关。COVID-19主要通过两种途径进入中枢神经系统:嗅觉通路(A中的#1)和血脑屏障(BBB)通路(A中的#2)。病毒可以通过内吞作用，在炎症细胞因子诱导的血管通透性增加的协助下，通过“特洛伊木马”机制间接转移到中枢神经系统。(B) COVID-19与细胞膜受体ACE2结合后，被胞质吞噬，并与胞质定位的血管紧张素转换酶2 (ACE2)连接。病毒RNA进入线粒体或形成自噬溶酶体，启动自噬和/或凋亡。小胶质细胞和免疫细胞产生促炎细胞因子，导致线粒体功能进一步异常。病毒进入神经元后，与轴突微管结合，顺行和逆行扩散至突触，通过跨突触转移和内吞作用进入下一级神经元。病毒和“细胞因子风暴”都能破坏神经元的髓鞘，导致急性和慢性神经病理。
心血管系统
心血管并发症在COVID-19感染患者中很常见。COVID-19患者可能出现心力衰竭、心肌炎和心肌损伤，也可出现心肌梗死(MI)和Takotsubo综合征。心律失常在COVID-19患者中非常普遍，有研究显示在中国队列中的发生率为16.7%[19]。在英国最近一项针对125例有完整临床数据集的伴有神经和/或精神障碍的COVID-19患者的调查显示，62%的患者曾发生脑血管事件[20]。心血管并发症在老年患者中常见，并在伴有高血压、糖尿病和潜在脑血管疾病的患者中占主导地位。不过，也有报道COVID-19年轻患者大血管卒中的案例[21]。
即使在康复后，系统性炎性反应以及高凝状态在感染结束后仍可持续很长时间，可能会导致长期的心血管不良结局。一项研究显示在25名SARS幸存者中，40%的人在12年随访中仍存在心血管方面的异常[22]。COVID-19患者也有可能会出现类似的不良结果，因此对于有心血管并发症的COVID-19患者需要进行长期的随访，以明确上述并发症是否会持续存在。
图5：COVID-19可能出现的心血管系统后遗症
泌尿系统
肾脏受累在COVID-19患者中也很普遍。COVID-19患者急性肾损伤(AKI)发生率约为0.5% ~ 29%，且AKI是评估COVID-19感染严重程度和不良预后的危险因素[23]。在SARS和MERS患者中也发现肾脏受累，然而并没有关于长期肾损伤预后的相关报道。
消化系统
COVID-19患者也常表现为胃肠道(GI)症状。一项研究显示有胃肠道症状的COVID-19患者的并发症、药物和支持治疗、住院和死亡率与无胃肠道症状的患者相似，这表明胃肠道症状并没有显著影响COVID-19的结局[24]。
COVID-19患者也存在不同程度的肝功能障碍，表现为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素血清水平异常升高[25]。COVID-19患者病情严重程度与肝功能障碍正相关，轻度COVID-19患者表现为一过性肝损伤，出院时转氨酶升高或后续随访恢复正常。在SARS和MERS患者中也有肝脏受累的报道，但目前尚不清楚上述感染是否会对肝功能造成长期影响。
疲劳、肌痛、无力
COVID-19患者最常见的症状是发热、咳嗽、气短和肌痛/疲劳。在SARS感染后，一种以慢性疲劳、非特异性肌痛、抑郁和睡眠障碍为特征的慢性病毒后综合征曾被报道[26]。Perrin等人最近提出，与SARS感染后的情况类似，部分COVID-19患者可能会继续发展为严重的“COVID-19后综合征”，其特征为长期不良反应，类似肌痛性脑脊髓炎(ME)/CFS症状，如持续性疲劳、弥漫性肌痛、抑郁症状和睡眠不足[27]。我们目前仍需要进一步的研究和持续观察，来明确COVID-19后综合征是否存在。
COVID-19全球范围大流行是一次重大的公共卫生挑战。目前的证据表明新冠感染对于入院患者存在短期的并发症，但这些并发症是否会长期存在目前尚不明确。目前我们仍然处于对于新冠感染认识的初级阶段，我们对于其的认知也不断的更新。随着具有临床意义的新冠变异株的出现，尤其是近期出现在印度的”双突变“变异株B.1.617，其感染对于患者的短期和长期影响也有可能和之前的“野生型”毒株不同。临床和基础医学工作者应密切合作，开展流行病学研究以进一步探索COVID-19患者不良结局相关的风险因素，并监测其对健康的长期影响。同时决策者须制定全面的战略以为医疗保健系统提供充足的资源和保障能力。
参考文献（上下滑动）
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作者简介
詹明华
河北北方学院附属第一医院检验科，主管检验师。2020年秋季北京大学医学部国内访问学者。主持和参与河北省卫生健康委员会多项科研课题项目（青年基金）。
刘昱东
博士、北京大学人民医院副研究员、硕士研究生导师。现任北京大学人民医院检验科免疫组组长。2010-2015年在美国阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）获博士学位。2015-2018 在美国国立卫生研究院（NIH）进行博士后研究。2018年通过海外人才引进进入北京大学人民医院工作。先后发表SCI文章50余篇，其中以第一/通讯作者在Annals of the Rheumatic Diseases、JCI Insight、EBioMedicine、Clinical Reviews in Allergy and Immunology、Emerging Microbes & Infections、Rheumatology、Journal of Immunology、Frontiers in Immunology等国际知名杂志发表基础和临床文章21篇。作为课题负责人承担国家自然科学基金（面上项目）、北京市科委协同创新重点项目、北京大学人民医院院内基金等。担任中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青委副主任委员、中华医学会检验医学分会第十届委员会临床免疫组委员、北京免疫学会第八届理事、北京医学会第十三届检验医学分会自免学组委员、第二届中国中西医结合学会检验医学专业委员会免疫性疾病实验诊断专家委员会委员、中华临床免疫和变态反应杂志青年编委、Frontiers in Immunology编委、中华检验医学杂志审稿专家。
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作者｜詹明华、刘昱东
审校｜刘昱东
