在重症患者中，曲霉感染常被漏诊。目前对于重症患者的曲霉感染，缺乏针对性的诊断标准，而且多依靠微生物培养结果，敏感性有所欠缺。针对疑诊呼吸机相关肺炎（VAP）人群，尚无曲霉感染的相关研究。英国的研究者开展了一项针对VAP患者发生曲霉感染的研究，评估了此人群的估计患病率，并提出了一些过去忽略的危险因素。该研究发表在Am J Respir Crit Care Med上。

我们知道，曲霉感染采取分级诊断的原则，诊断标准由“危险因素”、“临床表现”、“微生物检查”、“病理”等方面构成。

既往的尸检结果提示，曲霉感染在重症患者中常被漏诊。首先，目前最常使用的曲霉感染诊断指南，即EORTC/MSG标准针对免疫抑制患者，这使临床医生对非免疫抑制患者的诊断一直不足，而且重症患者往往也并不符合免疫缺陷的标准。另外，微生物培养方法的敏感性有限。因此最近发表的ATS指南推荐血/BALF GM和曲霉PCR的检测方法以提高曲霉培养阴性患者的诊断率。

除EORTC/MSG标准外，诊断ICU患者AspICU标准需要以“微生物培养阳性”作为诊断的起始，并且仍然要求以免疫缺陷作为危险因素；另一项基于ICU内流感后曲霉感染的诊断标准不再强调危险因素，并且将GM作为微生物检查引入诊断标准，而这项研究显示，在无免疫抑制危险因素的重症患者中，社区获得性曲霉感染的患病率约为5%。

该研究的目的是研究非粒细胞缺乏机械通气患者曲霉感染的患病率，并提出更可行的诊断方案。

该研究基于2012.2~2016.9英国两项关于VAP回顾性研究的患者人群，纳入标准包括（1）插管和机械通气至少48小时。（2）胸片或胸部CT发现新发肺内浸润或原有病变加重。同时具有（3）体温＞38°C或＜35ºC；WBC＞11 x109/ L或＜4 x109 / L；化脓性气管分泌物 中的两项。排除标准包括：近期中性粒细胞减少史(0.5×109 /L 10天)和预计不能耐受气管镜操作（不能取得BALF）。VAP研究入组患者留有BALF和血样标本量足够进行该研究进行微生物检测时，就可以纳入本研究。在这些患者最初入组时，BALF标本就进行了细菌、真菌培养。针对该研究的血/BALF真菌检测包括：血/BALF GM检测，血/BALF曲霉PCR检测，血(1，3) β-D-葡聚糖检测。

该研究还制定了VAP患者曲霉感染诊断方案。由于组织标本难以获得，主要针对疑诊（probable）患者制定诊断标准，包含临床表现、影像学表现、微生物证据三方面：

临床标准（以下三条中的两条）：体温＞38°C或＜35ºC；WBC＞11 x109/ L或＜4 x109 / L；化脓性气管分泌物。

影像学标准：胸片或胸部CT发现新发肺内浸润或原有病变加重。

微生物证据（至少一项）：（1）组织病理或直接压片镜检发现菌丝且培养为曲霉阳性（2）BALF曲霉培养阳性（3）BALF GM≥1（4）血清GM≥0.5。

该研究的诊断标准中并不包括危险因素，但研究者列举了入组患者可能存在的危险因素，包括年龄、APACHE II评分、需要肾脏替代治疗、糖皮质激素应用、入组前在ICU住院、流感前驱感染。预后指标包括发生有病原学证据的细菌感染VAP、ICU住院时间（起始时间为入组时间）、病死率。

研究结果显示，该研究共从英国17个中心入组194例病人（患者临床特征见表1），其中符合曲霉感染微生物标准患者24例，估计患病率为12·4% (95% CI 8.1~17.8)。

24例患者中仅有3人BALF曲霉培养阳性，大多数诊断依靠BALF/血清 GM。但由于BALF GM的诊断界值存在一定争议，如果以BALF GM≥1.5作为界值，则疑诊曲霉感染患者的数目为18例，估计患病率为9.3% (95% CI 5.3~14.3)。有15例患者具有另外一项真菌检测阳性，其中10例患者(1，3) β-D-葡聚糖阳性，10例患者BALF曲霉PCR阳性，5例患者血清曲霉PCR阳性。如果以“至少两项真菌检测阳性”为诊断标准，估计患病率为7.8% (95% CI 4.74~12.4)。

在对于危险因素和预后的分析中，曲霉感染病人的年龄、糖皮质激素应用、需要肾脏替代治疗比例均高于无曲霉感染患者，但差异无统计学意义。在曲霉感染病人中合并细菌感染、ICU住院时间、ICU病死率均高于无感染组。值得注意的，在院期间，只有一个病人在院期间接受了抗真菌治疗。

研究者在文章的讨论部分指出，根据上文提出的诊断标准，VAP患者中曲霉感染的估计患病率是12.4%，明显高于预期。而如果采用更高的诊断门槛（提高GM界值或满足至少两项真菌检测阳性），更保守的估计患病率也在7.8%~9.3%之间。这说明目前对于VAP患者，存在着对曲霉感染诊断不足的情况。这可能与下呼吸道曲霉培养阳性率较低有关。

与既往常用的AspICU标准相比，研究者在他们的诊断方案中引入了血清/BALF GM作为重要的微生物诊断标准，可以弥补曲霉培养敏感性不高的问题。正是因此，该研究得到了较高的VAP患者曲霉感染患病率。但研究也承认，BALF-GM的界值对诊断结果影响很大，同时存在假阳性率，单纯依靠BALF-GM升高作为启动真菌治疗的指征可能导致过度医疗。

该研究的主要局限在于样本量较小，且部分信息（主要是危险因素）缺失，也是由于这个原因，该研究没有做单因素或多因素分析。此外，该研究提出的诊断方案也并非完美，因此可能因为诊断的准确性造成一定的误差。

本文的特点是这是一项基于英国多中心的研究，研究人群是气管插管的重症患者，这是既往研究中的空白。此外，本文提出一个新的诊断方案，与既往的诊断标本相比，不再拘泥于要求患者具有免疫抑制危险因素，并且引入了血清/BALF GM作为微生物证据，以期提高诊断敏感性。

供稿：中日医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 刘智博

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