编者按：临床研究对于临床医学的重要性不言而喻，特别是药物临床试验更是被大家关注，目前关于新冠肺炎的临床研究在试验设计、伦理审批、方案落实、质量控制、监督管理等方面问题更多，希望以此文呼吁，临床试验需要按照专业的思路去设计，科学需要科学的声音发生，科学研究的职业素质培养不是一朝一夕可以提高，但是毁灭可能只是一次不科学的设计即可。
关于新冠肺炎治疗性临床试验设计思路可以参考本文，本文仅介绍新冠期间开展临床试验的一些规矩，本文不评价某一种临床试验是否恰当合适。
2020 年 2 月 8 日在线发表
2019-nCOV 治疗 性临床试验概要
本研究是一项多中心的随机适应性试验，用来评估在标准治疗的基础上，联合试验疗法来治疗 2019 新型冠状病毒感染住院患者的有效性和安全性。
该试验将根据主方案在疫情暴发地点持续开展，直到涉及的科学问题得到解决为止。
该试验分两个阶段：第一个阶段是预试验，第二个阶段是正式试验。
1 目标
预试验的主要目标
-纳入多中心，及时观察设计是否合理，是否可行的问题，包括招募率和方案依从性情况，这是完成正式试验设计的关键性条件；并且，为了研究正式试验阶段可信性，需要获取更准确的病人特点、疾病进展标志物和临床结果，来确定入组标准、随机分层变量、结局指标和样本量。
正式试验的主要目标
-评估对主要终点的影响（待定），采取序贯设计方法，对包括临床试验治疗药物在内的每个试验方案与标准治疗方案配对比较。
正式试验的次要目标：
-评估每种试验方案相对于标准治疗的安全性和耐受性。
-评估每种试验方案对次要终点的影响，包括死亡率。
2 预试验和正式试验
预试验
预试验由多个研究中心参与。在此阶段，患者将随机分为标准治疗对照组和几种方案试验组，每个方案都包括除标准治疗外提供的临床研究治疗方案。确定预试验的对象、干预措施、对照和结果之后才能确定预试验确切的样本量，有大约 50-100 患者。这些数据将为临床试验的设计，实施和分析提供有价值的见解，包括试验的可行性，招募率和方案的依从性。进一步完善入组标准，更准确的评估入组患者特点、疾病演变标志物和临床结果，明确主要和次要终点的病情、人群、干预措施、治疗反应，以加快试验实施的程序。
一旦确定预试验的样本量，应立即进行正式临床试验的注册。预试验数据发布后，指导委员会将及时提出建议，以最终确定临床试验的设计。将决定是否将预试验的数据包括在临床试验数据的主要分析中。重要的是，为了保证重要临床试验的完整性，只有参与临床试验设计的决策人员无法获取正式试验信息时，或使用预实验数据启迪无法获得临床数据的试验设计人员时，将预实验的实验数据包含在最终试验中，这才是合适的，这将直接或间接提供关键阶段实验方案的评估的效果和安全性的信息。
正式试验
正式试验的设计，旨在为多种试验方案的有效性和安全性提供可靠的证据，每种治疗方案均涉及包括标准治疗之外的一种或多种研究性治疗药物。应用成对比较方法评估标准治疗对照组与这些试验方案的有效性和安全性。
3 终点
主要终点
主要终点反映患有 2019-nCoV 感染的入组患者，干预措施和治疗过程。全因死亡率（ACM）是一个主要指标，它取决于在预试验观察到的事件发生率，主要终点应是在随机化后对预定时间（例如 28 天）临床改善和/或生存率的综合评估。WHO 的一个特别委员会按照序数表（如下表和附录所示）评估疾病严重程度。主要结局可能是根据入组后特定时间点（例如 14、28 或 60 天）对患者临床状况的评估。在特定时间点记录单个结果事件的一致性将有助于研究和试验结果的解释。应根据预试验阶段研究，对正式试验的终点定义进行调整。
临床严重程度 7 分量表
次要终点
次要终点很可能只包括一个单独的 ACM，除非有足够强证据依赖全因死亡作为主要结局可靠评估疗效。
其他次要终点可能包括其他效应指标，受试者感受、器官功能和生存方式的影响，可以用疾病严重程度，健康相关生活质量的临床指标，以及疾病的生物标志 (比如清除体内病毒) 来衡量。
其他指标包括（在预定的时间点或在及时事件分析）：鼻咽或呼吸道样本、血液、尿液或粪便病毒学清除；需要入住 ICU；需要吸氧，机械通气或体外生命支持；需要静脉血管活性药物；需要肾脏替代疗法；在重症监护病房死亡，28 天住院死亡；hospital-free days（发病到住院时间），ICU-free(发病到进入 ICU 时间)；以及疾病的生物学和免疫学标志。
附录中提供了有关次要终点的更多信息。
4 研究方法
此试验将包括标准治疗（如果采用盲法，联合安慰剂），以及选定的抗病毒治疗联合标准治疗，可以考虑增加更多的治疗或免疫/生物干预措施，前提是有足够的证据证明有效且足够安全，评估是可用的。不能把安慰剂作为一种治疗方案。
5 研究人群和地点
临床试验应包括尽可能多的受该流行病影响的地区。
试验方案在 2019-nCoV 感染的患者就医的地点实施。
研究对象将包括成人和儿童，经 2019-nCoV PCR 检测呈阳性，并且出现急性呼吸道感染症状，需要住院的患者。（仅接受隔离排查的疑似患者不在入组范围）。
是否纳入孕妇和哺乳期妇女，免疫缺陷人群，儿童，婴儿和新生儿，应分别评估治疗药物的风险与获益后决定。
关于入组标准将取决于对疾病流行病学和临床特征的进一步了解，包括感染源，暴露程度以及感染的其他危险因素和疾病严重性；因此，入组标准应当尽可能包括以下情况。
住院患者的纳入标准：
入组标准：
(1) 住院且
(2) 符合 WHO 的病例定义，包括任何标本（例如呼吸道，血液，尿液，粪便，其他体液）的 2019-nCoV PCR 阳性
排除标准：
（1）已使用可能有效的药物（例如，HIV 阳性者使用抗逆转录病毒药物）
（2）过敏或其他禁忌症或正在研发的产品之一
（3）临床团队认为，疾病进展即将死亡或无论提供何种治疗，24 小时内不可避免死亡。
非住院患者的纳入标准：
根据干预建议，将非住院患者纳入临床试验，纳入标准可能会修改为：满足 WHO 的病例定义，包括任何标本（例如呼吸，血液，尿液，粪便，其他体液）2019-nCoV PCR 阳性；疑似病例除外。
患者本人或直系亲属或法定授权人应当签署知情同意，来保证良好的研究实践，具体合法年龄、具体内容因国家而异。
6 研究和周期
试验应该在母方案下进行，直到有可靠的证据证实了试验要解决的问题。
根据之前建立临床和统计标准，单个试验方案应该持续进行指导有可靠证据证实利大于弊或者被证实无效。
研究对象会在研究进行期间继续试验，除非正式撤回知情同意书。知情条款不应该随便撤回，除非受试者不希望接受随机化治疗，或不愿意随访期间复查评估，或不接受停止干预治疗后的随访。相反，条款撤回仅限于受试者不希望参与试验并且不希望研究者继续获取试验结果。理想情况下，如果参与者撤回其同意书，应以口头或书面形式完成，并由研究小组记录下来。对调查人员进行教育和评估关于正确使用协议条款撤回，监视委员会应定期评估条款是否被正确使用。
7 随机化
随机化比例为 1：1：…：1，治疗剂 A，治疗剂 B 等和/或标准治疗。
所有患者均接受标准治疗。
通过使用最小化程序来实现关键基线因素（例如年龄，初次发病时间，疾病严重程度，导致疾病加重的基础疾病）的平衡。通常在注册时根据病情严重程度（例如病情严重程度，需要机械通气或需要 ICU 入院）进行分层。
8 盲法
为了减小偏倚，患者的选择，留存，共同干预，治疗和结果评估相关的偏见，试验的所有参与者（患者和家属，临床医生团队，试验人员等）都不知道，尤其是，如果主要终点敏感或为对临床判断的决定敏感，这些决定下意识或有意识地影响治疗分配。但是，盲法不是总是可行的，我们认识到药物管理方案，安慰剂的制备以及在流行病期间启动实验研究所需的时间表有关的操作困难。视干预措施而定，并在适当情况下尽可能地考虑对患者、家属、临床小组成员、试验小组人员、结果评估员和分析员实施盲法；但是这可能不适用于护理患者的某些角色。
9 统计分析
主要和次要终点的主要分析方法
本节将制定主要和次要终点，以及用于分析这些终点的预定义方法。本节将包括关于分析分层的见解。
初步分析群体
本节将指定所有主要功效分析将在意向性治疗（ITT）人群中进行；因此，所有随机分组的患者均应纳入初步分析。
统计功效和样本量计算
本节将指定要评估的空假设和替代假设，以及达到预先指定的假阳性和假阴性错误率所需的样本量。
统计监测边界
本节将提供预先指定的监测边界，这些边界将指导数据监测委员会在关键阶段继续或终止方面的建议。试验设计的任何自适应效应也将被预先指定。
次级预先指定的亚组分析
本节将指定用于定义描述性亚组分析的基线协变量，以启发研究结果的普遍性。
提高保留质量的方法
本节将提供预先指定的方法来加强对结果数据的捕获，明确区分终止随机化治疗的原因，除了因死亡或撤回书面同意书而终止后续随访的患者。
10 数据监测委员会、指导委员会和中期数据分析
指导委员会（SC）和数据监测委员会（DMC）将负责维护临床试验参与者的利益并增强试验的完整性。为了完成此任务，DMC 将不断访问功效和安全性数据以及有关研究行为质量的信息。DMC 将定期性的 (例如每两到三个月一次，或视疫情暴发和登记情况而定) 复审独立统计中心提供的新证据，并且在适当的时候，根据这些新出现的疗效数据对安全性进行解释。DMC 还将安排正式的中期分析会议。此外，DMC 将根据需要召开临时电话会议，讨论安全或试验信息，并在 DMC 会议的公开会议期间由 SC 提供输入。设立一个指导委员会 (SC)，与研究发起者就有关试验设计、实施和分析的问题进行合作 SC 将确保在每个试验点进行的试验在收集的数据、实验室测试、实施的治疗和护理标准等重要参数方面是协调一致的。在理想情况下，所有试验站点提供数据到一个集中式的数据库。
无论是由于有或无说服力的证据，或是不可接受的安全问题，试验将被设计成预先指定的正式统计监控边界，以指导 DMC 关于方案的继续或终止或整个试验的建议。
在评估每个方案的安全方面的可接受性时，DMC 将考虑关于收益和风险的全部信息。为了增进试验的完整性，DMC 还可以就参加者的招聘率和资格制订建议，提高对协议规定的方案的依从性和数据获取的及时性，修正试验结束点基于对新出现证据的了解，DMC 将向 SC 提供包括关于试验继续、终止或修改的建议。DMC 将向 SC 提供咨询，SC 将负责迅速审查 DMC 的建议，必要时与 DMC、研究发起人进行讨论，并就其实施做出决策。
单独的 DMC 章程进一步阐述了 DMC 和 SC 的作用。统计分析计划将为中期分析提供完整的统计方法规范。
本网站内容转载须联系版权方授权。
