目前全球共报道13种禽流感病毒亚型跨越物种屏障引起人感染病例，尽管发现的人感染禽流感病毒多引起轻症感染，但H5N1、H7N9等则往往引起重症感染，致病率和病死率较高。作者综述总结了人感染禽流感尤其是 H5N1 和 H7N9 的病毒学特征、流行病学规律、发病机制、临床特征、诊疗策略和预防措施。本文就其中主要内容及观点进行了摘录。

在发现的16种禽流感病毒编码蛋白中HA、PB2、 NS1和PB1-F2对流感病毒毒力至关重要。禽流感病毒HA与α-2，3唾液酸受体的结合能力较强。α-2，3受体主要分布于下呼吸道，而人上呼吸道上皮细胞主要表达α-2，6 唾液酸受体。多数禽流感病毒不能够有效地结合于人类上呼吸道上皮，但在特定环境下接触高拷贝量的禽流感病毒时可引起感染。PB2是流感病毒复制体的重要组成部分，多数H5N1和H7N9人感染毒株具有PB2-E627K或PB2-D701N突变，可加快PB2输入细胞核内的速度，增大其感染宿主范围。流感病毒非结构蛋白NS在病毒感染过程中发挥一系列功能。PB1-F2由流感病毒的PB1核酸片段编码，可增强人感染禽流感病毒的致病力。

目前H5N1禽流感病已获得人群中长期流行的能力，至2016年2月，16个国家相继报道了至少844例人感染H5N1禽流感病例，病死率约53.2%。与H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒在人群间的传播能力有限，但是从禽传染至人的能力相对较强。至2016年2月，共有四波流行，至少722例确诊人感染H7N9禽流感报道，死亡286 例，几乎均来自中国大陆地区，多数病例出现在冬春季节。H5N6、H6N1和H10N8为近年新发现病毒，仅在中国南部地区引起散发病例，未出现家族聚集病例。

禽流感病毒从禽类传播至人的途径普遍被认可的是人类通过直接接触感染动物或其血液、体液等，并经呼吸道吸入含有病毒颗粒的气溶胶或微小颗粒等感染。目前人感染禽流感病例未出现地区性集中暴发流行，但人感染H7N9和H5N1均有少数家族性聚集发病病例报道，存在人与人之间传染的可能性，但传播能力有限。但不除外特定条件下禽流感病毒通过重组和突变获得人与人之间有效传播的能力。

人感染禽流感病例的主要死亡原因为病毒性肺炎和急性呼吸窘迫综合征。组织病理学改变表现为上皮细胞坏死、弥漫性的肺泡损伤、水肿和肺泡间的充血。H5N1 禽流感病毒也可感染人体其他器官如消化道、肝脏、脑和淋巴结等损伤，而 H7N9 死亡病例尸检中则无。在H5N1和H7N9病例均发现明显的肺外其他组织器官的显著的组织病理学改变，包括脾脏淋巴组织减少、肾脏肾小管变性、肝脏细胞坏死等。

低致病性禽流感H6N1、H7N2、H7N3、H9N2和H10N7感染人体后通常仅引起轻微症状和体征如眼结膜炎与发热、咽痛、咳嗽等流感样症状(ILI)，少数患者会出现肺炎。高致病性禽流感H5N1、H5N6和H7N7感染患者也以眼睑结膜眼或ILI起病为主，但发生呼吸道重症感染的比例较高。H7N9为低致病性禽流感病毒，但是此病毒在人感染患者中往往引起以肺炎为主要表现的重症感染。眼结膜炎在H7亚型比较常见，但在H5N1和H7N9感染患者中并不典型，H5N1感染患者并发腹泻比例较高。

50%人感染禽流感患者外周血白细胞数低于正常范围，88% H5N1和55% H7N9 住院禽流感患者合并淋巴细胞减低。50%住院治疗的H5N1和H7N9 禽流感患者并发血小板减低和ALT、LDH和CK等升高。人感染禽流感患者降钙素原(PCT)多在正常水平，仅有 37%住院H7N9 禽流患者PCT高于0.5 ng/ml。

人感染禽流感病毒所致病毒性肺炎早期肺CT为片状膜玻璃改变，并伴有局部小面积实变。随着病情的进展，病变范围逐渐扩大甚至累计双肺。恢复期实变及膜玻璃影逐渐吸收消散，病变局部可出现纤维条索样改变。

禽流感病毒检测常用方法为病毒核酸PCR、病毒培养和分离鉴定、免疫荧光和快速抗原测定。PCR检测方法快速，敏感性较高。快速抗原测定方法快捷、易操作，但假阴性率较高且不能鉴定禽流感病毒亚型。双份血清用于流行病学监测等研究中。

人感染禽流感抗病毒治疗疗效的证据主要来自H7N9和H5N1患者分析数据，其他亚型的抗病毒治疗研究数据较少。H7N9禽流感病毒普遍对M2通道抑制剂普遍耐药，H5N1禽流感病毒不同地区流行进化株对M2通道抑制剂存在很大差异。因此，不推荐其用于人感染H7N9和H5N1禽流感患者的治疗。

神经氨酸酶抑制剂能减少流感重症并发症、改善患者预后。WHO推荐确诊或疑诊轻重症患者均应尽早给予神经氨酸酶等抗病毒药物治疗。目前病人体内分离禽流感病毒株对神经氨酸酶抑制剂的耐药现象不常见，但在治疗过程中可能会出现继发性耐药病毒株，尤其是病毒排毒时间较长的免疫缺陷患者。

发病48小时内进行抗病毒治疗疗效最佳，发病两天后治疗疗效受到限，但治疗患者预后仍然好于未治疗者。目前抗病毒治疗剂量和疗程尚存争议，缺乏比较性研究。一些指南推荐奥司他韦抗病毒治疗疗程5天，并根据病毒的清除情况延长。

某些禽流感患者尤其是H5N1和H7N9患者即使早期应用抗病毒药物仍不能阻止患者病情的进展恶化。原因可能的为抗病毒力度不足、存在病毒耐药或过度免疫反应。因此，两种以上的不同作用机制的抗病毒药物联合使用和免疫调节药物治疗可能有效。但是，目前缺乏大规模的临床数据证实。尽管有部分研究发现抗病毒药物联合免疫调节药物治疗能改善患者预后，但存在很大争议。

最近的一项meta分析发现糖皮质激素可能会增加流感患者总体的病死率。我课题组一项对288例H7N9禽流感患者的回顾性分析发现大剂量糖皮质激素显著增加患者病死率，但中低剂量糖皮质激素对患者预后无显著影响。此外，激素治疗的时机和患者的免疫状态等对糖皮质激素治疗效果均有显著影响，目前的相关观察性研究均未将以上混杂因素进行分析，需要随机对照研究进一步探讨。总之，目前的观察性研究证据不支持给予重症禽流感患者糖皮质激素治疗，

适当的对症支持治疗对于改善患者的预后也至关重要。重症禽流感患者，在标准无创呼吸支持条件下血症仍进行性恶化，则需及时给予患者小潮气量的肺保护性有创机械通气、俯卧位通气或体外膜氧和(ECMO) 等支持治疗。并发感染性休克患者则应参考休克治疗指南及时给予液体复苏等对症支持治疗。

对于并发肺炎重症流感患者，经验性的抗生素被推荐作为常规治疗。重症 pH1N1患者入院时呼吸道标本中分离出的常见细菌种类为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。而 H5N1 和 H7N9 患者住院 48 小时以后从呼吸道标本中、最为常见的细菌为鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌;目前尚未有患者社区获得性继发细菌感染研究数据。

流感疫苗是预防流感和减少流感重症发生风险的最为重要的措施。但是对于流感疫苗保护效力的研究证据均来自于季节性流感和pH1N1流感疫苗数据。针对人感染禽流感，因其发病率和影响范围相对季节性流感偏低，因此人感染禽流感疫苗不作为常规疫苗推荐接种。

预防感染禽流感最直接有效的方法是避免接触传染源。人感染禽流感病毒的主要来源是活禽市场，大多数禽流感患者有与禽类的直接或间接接触史。在禽流感流行期间关闭活禽市场能够有效减少人感染禽流感发生。

原文出自：Li H, Cao B.Pandemic and Avian Influenza A Viruses in Humans: Epidemiology, Virology, Clinical Characteristics, and Treatment Strategy.Clin Chest Med. 2017;38(1):59-70.

作者单位：首都医科大学呼吸病学系

中日友好医院呼吸与危重症医学科，临床微生物与感染疾病实验室