呼吸机相关性肺炎（VAP）病死率高达 34%～44%，尽管依据现行指南及时予以充足的经验性抗感染治疗，成功率也仅有 36%～69%。难治耐药菌、肺组织局部药物浓度不足以及重症患者生理变化所致的药代动力学改变使 VAP 的治疗困难重重。面对这一困境，2016 年美国 VAP 指南指出，当 VAP 致病 G-杆菌仅对阿米卡星或多粘菌素敏感时，可尝试使用药物雾化吸入治疗。当静脉抗菌药物治疗对 VAP 无效时，雾化吸入治疗就成了患者唯一的「救命稻草」。但遗憾的是，目前尚无大规模的 RCT 研究证实这一治疗方法的有效性。在既往 I、II 期研究中，阿米卡星雾化剂型和标准化的雾化装置解决了药物肺组织分布问题，并确认了每天两次雾化吸入阿米卡星 400 mg 可使肺泡内皮细胞药物浓度达铜绿假单胞菌最小抑菌浓度（MIC）的 10-25 倍。再在此基础上，威尔康奈尔医学中心 Michael S Niederman 教授在全球 153 家医院 ICU 进一步开展了 III 期临床研究，结果发表在 Lancet infectious disease 杂志。美国西北大学 Richard G Wunderink 教授、中日友好医院王辰、曹彬教授为本文的共同作者。

本研究为优效性研究，共入选 508 名有明确耐药菌感染或有 2 条以上耐药感染危险因素的成人 VAP 患者。在接受标准抗感染治疗基础上（依据美国 2016 年 VAP 指南），实验组 255 名患者的接受阿米卡星 400 mg q12×10 天雾化治疗，对照度 253 名患者接受盐水雾化治疗。主要研究终点为患者入组后 28 天生存率，次要研究终点为 28 天肺炎相关病死率；早期临床反应率；28 天机械通气总时间；28 天入住 ICU 总时间。

研究入组患者的基线数据无统计学差异（表 1）。结果显示，实验组患者 28 天生存率为 75%，对照组为 77%，无统计学差异（p = 0.43）。

表 1. 入组患者人口学、病情严重程度、疾病类型及病原谱

同样，在次要研究重点中，实验组与对照组亦无差异（表 2）。

表 2. 主要及次要研究终点

在安全性评价中，实验组与对照组治疗后不良事件发生率相似。其中雾化设备相关不良事件仅为技术性，与患者安全性无关。实验组患者支气管痉挛发生率高于对照组（4% vs 1%），但肾毒性、耳毒性、神经肌阻滞等不良事件发生率无组间差异。Kaplan–Meier 生存曲线分下显示，实验组与对照组 28 天累及死亡率无统计学差异（图 1）。进一步以静脉抗菌药物使用时间、出现脓毒症、地域进行分组后进行亚组分析，仍未发现雾化吸入阿米卡星对患者生存率的影响。在总细菌清除率方面，实验组与对照组亦无统计学差异，但对于铜绿假单胞菌，雾化吸入阿米卡星组的病原清除率高于对照组（73% vs 50%，p = 0.0027）。然而，细菌清除率的成功并未带来患者生存率的获益，铜绿假单胞菌感染患者在实验组与对照组中的生存率无统计学差异（75% vs 75%）。对不同耐药程度患者进行亚组分析，仍未发现雾化吸入阿米卡星辅助治疗可使患者生存率提高。

图 1. 实验组与对照组随时间累及死亡率

本研究首次通过全球大型的多中心研究，探讨了吸入阿米卡星作为辅助治疗措施，治疗呼吸机相关肺炎的疗效。遗憾的是，本研究并未确证吸入抗菌药物疗法的有效性。但这并不是给吸入抗菌药物治疗宣判「死刑」，而是给我们提出了更多的问题。首先如此多中心的大型研究确实使人群更具有代表性，但同时世界各研究中心的常规抗菌药物治疗选择和疗程是有诸多差异的，且一部分患者在使用吸入药物前已经使用静脉抗菌药物超过 48 小时。其次，仅略高于 50% 的患者是明确的耐药菌感染，大量非耐药菌感染患者入组可能掩盖了吸入药物治疗的疗效。此外，尽管气管内吸出物和肺泡灌洗液中阿米卡星浓度高于血药浓度和细菌 MIC，但不可否认的是，患者给药时机以及标准化的雾化吸入方式，能否使不同患者不同病灶均达到有效药物浓度是难以判断的。以上问题可能部分解释了吸入阿米卡星可使铜绿假单胞菌清除率增高而未改善患者生存率的现象。随着我们对肺炎的认识逐渐加深，重症肺炎除细菌直接造成损伤，也同时伴有免疫损伤、肺组织修复等复杂病理生理过程。入住 ICU 的 VAP 患者的用药和器官支持等亦十分个体化。可以想象，通过局部用药，增加细菌清除率即可改善患者生存率着实是一个雄心勃勃的目标，却也是必须面对的硬指标。最后，本研究是目前研究中心最多、样本量最大、设计及给药方式最为严谨的，尽管未能获得阳性结果，但值得后续研究借鉴。

原文：Niederman MS, Alder J, Bassetti M et al. Inhaled amikacin adjunctive to intravenous standard-of-care antibiotics in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia (INHALE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3, superiority trial. Lancet Infect Dis. 2019. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30574-2. [Epub ahead of print]

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309919305742?via%3Dihub

供稿：中日友好医院呼吸与危重症医学科二部 周飞

审编：中日友好医院呼吸与危重症医学科二部 周飞