长期以来，碳青霉烯类抗生素认为是「抗革兰阴性菌的最后一道防线」，而耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）是全球公共健康的巨大威胁。全国 CRE 监测网络显示 2012 至 2016 年间主要的碳青霉烯酶类型有 KPC-2（76.5%）和 NDM-1（9.3%）。KPC-2 和 NDM-1 都可水解绝大多数β-内酰胺药物，包括碳青霉烯类；不同之处在于 KPC-2 为丝氨酸酶，水解氨曲南，能被新型酶抑制剂阿维巴坦所抑制，而 NDM 为金属酶，不水解氨曲南，不被阿维巴坦、韦博巴坦等抑制。携带 KPC-2 和 NDM-1 的 CRKP（KPC-2-NDM-1-CRKP）具有更高水平的耐药性，且对新上市的头孢他啶/阿维巴坦耐药。2019 年之前仅有 4 株 KPC-2-NDM-1-CRKP 被独立报道，然而 KPC-2-NDM-1-CRKP 如何产生，是否稳定，能否传播以及发生率等问题，有待揭示。

2020 年 1 月，北京大学人民医院王辉教授团队在《柳叶刀》杂志旗下子刊 EBioMedicine 杂志上发表一项研究 ^[1]。此研究通过对 2012 年以来收集的 2057 株 CRKP 菌株的筛查，鉴定出 7 株 KPC-2-NDM-1-CRKP；基于临床信息、表型实验以及全基因组测序分析，揭示 KPC-2-NDM-1-CRKP 的发生和发展等特点。

该 7 株 KPC-2-NDM-1-CRKP 分离自 2016 年和 2017 年，显示发生率虽然目前较低，但存在升高的趋势。其中有 2 株分离自同一医院，有 3 株分离自同一地区，分离时间相隔数月，提示 KPC-2-NDM-1-CRKP 具有传播能力，并在临床环境下能稳定存在。药敏实验确认 KPC-2-NDM-1-CRKP 具有广泛的耐药性，特别是新上市的头孢他啶/阿维巴坦 MIC>128 mg/L。质粒相容实验显示 NDM-1 质粒和 KPC-2 质粒可稳定共存；接合实验显示 NDM-1 质粒比 KPC-2 质粒更容易转移；稳定性实验显示大部分菌株的 NDM-1 质粒和 KPC-2 质粒可稳定携带；生长曲线显示额外携带 NDM-1 质粒或 KPC-2 质粒并没有降低菌株的适应能力。

该 7 株菌株均通过二代和三代测序获得全基因组序列。基因组相似性同菌株分离时空距离一致，进一步确认了 KPC-2-NDM-1-CRKP 的克隆传播。KPC-2 均位于 IncFII 质粒，而 NDM-1 质粒背景多样。质粒分析显示公共数据库中的同源 KPC-2 质粒多发现于肺炎克雷伯菌中，而同源 NDM-1 质粒的宿主背景多样。此外，KPC-2-NDM-1-CRKP 间的 KPC-2 质粒相似性同基因组相似性较为一致，而 NDM-1 质粒则存在不一致性。这些研究揭示高转移性的携带 NDM-1 的质粒是后转移至 KPC-2-CRKP 菌株中的。为进一步确认，课题组通过比较携带同源 KPC-2 质粒或同源 NDM-1 质粒的公共 CRKP 同 KPC-2-NDM-1-CRKP 间基因组演化距离，明确检测到 KPC-2-NDM-1-CRKP 的前体，KPC-2-CRKP。

该研究揭示了 KPC-2-NDM-1-CRKP 发生路径，发现这些菌株具有较高的稳定性和适应性，警示未来暴发的风险，为 KPC-2-NDM-1-CRKP 的临床防控提供基础。

1. H. Gao, Y. Liu, R. Wang, et al.. The transferability and evolution of NDM-1 and KPC-2 co-producing Klebsiella pneumoniae from clinical settings. EBioMedicine, 51 (2020), pp. 102599. url: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.102599