研究背景

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌 (CRE) 在全球的传播对全球易感人群的造成重要威胁。CRE 感染的治疗选择包括多黏菌素类抗生素，如多黏菌素 E 和多黏菌素 B。考虑到其毒性、有限的疗效、剂量的不确定性和耐药性，如 mcr-1 介导的耐药，最近，头孢他啶-阿维巴坦被美国 FDA 批准临床使用。阿维巴坦是一种非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，对 A、D 类丝氨酸碳青霉烯酶 (包括 KPC 酶和 OXA-48 类碳青霉烯酶) 具有抗菌活性。相反，阿维巴坦对金属β-内酰胺酶无抑制作用。目前，比较头孢他啶-阿维巴坦和多黏菌素治疗 CRE 感染的数据十分有限。因此，人们尚不清楚头孢他啶-阿维巴坦对产 KPC 酶肺炎克雷伯杆菌（CRE）的抗菌活性同多黏菌素类抗生素的差异。

越来越多的研究者认识到：研究以病人为中心的临床结局比单纯去衡量死亡率更重要。本研究对最初使用头孢他啶-阿维巴坦和多黏菌素 E 治疗 CRE 感染的患者的临床结局进行了分析比较（表 1）。对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯杆菌和其他肠杆菌科细菌的联合研究（CRACKLE study）为本研究提供了机会，因为头孢他啶-阿维巴坦是在该研究进行期间被引入临床应用的。

研究方法、纳入标准和分析策略

CRACKLE 研究是一项前瞻性、观察性研究，涉及 18 家医院，这些医院是位于美国五大湖区域的 8 个医疗保健系统的一部分。本研究从中纳入所有培养出 CRE 的住院患者。从 2011 年 12 月 24 日至 2015 年 1 月 1 日，本研究只收集了培养出碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯杆菌患者的数据。从 2015 年 1 月 1 日起，培养出任意 CRE 的患者都被包括在本研究内。

在 2011 年 12 月 24 日至 2016 年 5 月 1 日的研究期间，所有明确记录的 CRE 感染且首先使用头孢他啶-阿维巴坦或多黏菌素 E 治疗的患者都被包括在内。排除 7 名在 24 小时内同时使用多黏菌素 E 和头孢他啶-阿维巴坦的患者。采用了标准化的感染定义。排除不符合感染标准的患者。

分析全部合并菌血症的患者，不论感染来源。纳入每个患者最近的一次关于 CRE 感染的治疗。根据目标培养日计算 Pitt 菌血症评分，≥ 4 分的患者视为危重病患者。评估入院时的 Charlson 共病指数。肾功能衰竭的定义为：血肌酐水平 ≥ 2 mg/dL 和/或使用肾脏替代治疗。由于 CRACKLE 是一项观察性研究，因此关于 CRE 感染的治疗由主治医生自行决定。本研究仅纳入使用多黏菌素 E 或头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者。

在日常临床护理和后续治疗调整存在的情况下，使用意向治疗分析（ITT）来比较头孢他啶-阿维巴坦和多黏菌素 E 作为治疗 CRE 感染的初始治疗策略。共建立 3 个分析集，分别是：疗效、安全性和效益-风险分析集。疗效分析采用疗效分析集 (n = 137)。安全性和效益-风险分析则由治疗开始时无肾功能衰竭的患者组成 (n = 72)，见表 1。

研究结果

一、基线特征

本研究共纳入 137 名患者，他们均首先使用头孢他啶-阿维巴坦或多黏菌素 E 治疗 CRE 感染。其中，先用头孢他啶-阿维巴坦 38 例 (28%)，先用多黏菌素 E99 例 (72%)。研究人群基线特征见表 2。患者倾向于慢性和急性疾病，Charlson 共病评分中位数为 3(四分位数范围 [IQR]，1～5)，Pitt 菌血症评分中位数为 4(2～6)。

几乎一半的患者 (n = 63；46%) 表现为 CRE 血流感染。其他常见感染类型包括呼吸道感染 30 例 (22%) 和尿路感染 19 例 (14%)(表 2)。几乎所有患者 (n = 133；97%) 均为肺炎克雷伯菌感染，其余 4 例 (3%) 为肠杆菌属感染。共检测 98 株 CRE 菌株对多黏菌素 E 敏感。首先使用头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者合并多黏菌素 E 敏感菌株的可能性 (23/30；77%) 低于首先使用多黏菌素 E 的患者 (63/68；93%；P = 0.04)。在 24 株进行头孢他啶-阿维巴坦药敏试验的菌株中，23 株 (96%) 为敏感株，1 株为耐药株。在 54 株碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检测结果显示：分别有 28 株 (52%) 和 24 株 (44%) 表达 BlaKPC-2 和 BlaKPC-3 基因，其中 28 株 (52%) 和 24 株 (44%) 检测到碳青霉烯酶基因，有 2 株 (4%) 未发现携带碳青霉烯酶基因。所有供试菌株均未检测到 blaNDM、blaVIM、blaIMP 或 blaOXA-48。ST258A(18/54；33%) 和 ST258B(23/54；43%) 是最常见的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌。

二、疗效评价

疗效评价采用疗效分析集 (n = 137)。治疗 30 天后，头孢他啶-阿维巴坦组的全因住院死亡率为 3/38(8%)，而粘菌素组为 33/99(33%)。经过 IPTW（逆处理概率加权法）调整后，估计调整百分比分别为 9% 和 32%，差异为 23%(95%CI，9%-35%；P = 0.001，表 3）。与粘菌素相比，经 IPTW 调整的头孢他啶-阿维巴坦疗效更好的概率为 64%(95%CI，57%-71%，表 3)。

三、安全性评价

安全性使用安全/效益-风险分析集进行评价 (n = 72，其中先用头孢他啶-阿维巴坦治疗 26 例，先用粘菌素 E 治疗 46 例，排除了治疗开始时存在肾功能衰竭的病人）。经 IPTW 调整后的 (1) 医院死亡、(2) 未观察到的有肾功能衰竭死亡和 (3) 未观察到的无肾功能衰竭的估计数，头孢他啶-阿维巴坦分别为 9%、5% 和 86%，粘菌素分别为 25%、13% 和 62%（表 3）。

四、效益-风险评价

使用安全/效益-风险分析集 (n = 72) 进行效益-风险评估。经 IPTW 调整后的估计数：(1) 住院期间死亡，(2) 住院期间存活或出院但并未回家，且发生肾功能衰竭事件 (3) 住院期间存活或出院但并未回家，且未发生肾功能衰竭事件 (4) 出院后回家。头孢他啶-阿维巴坦组分别为 9%、5%、65% 和 20%，而多黏菌素 E 组分别为 25%、11%、56% 和 8%（表 3）。DOOR 分析表明，经 IPTW 调整后，头孢他啶-阿维巴坦的疗效优于粘菌素的概率为 64%(95%CI，53%-75%，表 3)。

图 1 显示了最初使用头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者 (图 1A) 与最初使用粘菌素治疗的患者 (图 1B) 经 IPTW 调整后的疗效结局

图 2 显示了最初使用头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者 (图 2A) 与最初使用粘菌素治疗的患者 (图 2B) 经 IPTW 调整后的安全性结局。

五、抗生素治疗情况总结

表 4 总结了本研究中针对 CRE 的治疗情况。两组从目标标本培养日至开始使用头孢他啶-阿维巴坦或多黏菌素 E 的中位时间相似：3(IQR，2-～4) 天和 2(1～4) 天， (P =0.22)。两组中位治疗时间也相似：分别为 10(IQR，5～26) 天和 10(4～18) 天。使用其他针对 CRE 的抗生素十分常见，包括替加环素 (n = 72；53%)、氨基糖苷类 (n = 60；44%) 和碳青霉烯类抗生素 (n = 70；51%) 等 (表 4)。值得注意的是，头孢他啶-阿维巴坦组接受额外的对 CRE 有活性抗生素的比例 (24 例；63%) 少于粘菌素组 (93 例；94%)，P<0.001。头孢他啶-阿维巴坦组 1 例在治疗后给予粘菌素治疗，粘菌素组 5 例在疗程结束后给予头孢他啶-阿维巴坦治疗。

研究结果及局限性

先用头孢他啶-阿维巴坦治疗 CRE 感染的患者比先用粘菌素治疗的患者临床疗效更好。头孢他啶-阿维巴坦组的全因 30 天住院死亡率显著降低。头孢他啶-阿维巴坦可能是治疗产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌 (CRKP) 感染的一种合理的替代药物。但这些研究结果需要 RCT 研究来进一步验证。

本研究的局限性包括：首先，这是一项观察性研究，在这项研究中，治疗不是随机分配的。其次，这些患者没有关于粘菌素剂量的详细数据。此外，本研究纳入的患者数量相对较少。另外，本研究未能回答在使用头孢他啶-阿维巴坦时，联合治疗对 CRE 感染的影响。

作者：David van Duin, Judith J. Lok,Michelle Earley,Eric Cober,Sandra S. Richter, Federico Perez,, Robert A. Salata, Robert C. Kalayjian,Richard R. Watkins, Yohei Doi, Keith S. Kaye, Vance G. Fowler Jr, David L. Paterson, Robert A. Bonomo, and Scott Evans;for the Antibacterial Resistance Leadership Group

原文来源：Van Duin D , Lok J J , Earley M , et al. Colistin Versus Ceftazidime-Avibactam in the Treatment of Infections Due to\r, Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae[J]. Clinical Infectious Diseases, 2018, 66(2):163-171.

本文作者：中日医院 呼吸与危重症医学科 常康 王一民

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