研究背景：

中重度社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia, CAP) 院内的病死率达 14%，及时开始正确的抗感染治疗对降低病死率和相关并发症尤为重要，特别是在老年和其他高危人群中更为重要。大环内酯类抗生素是 CAP 常用的抗菌药物之一，除对常见细菌有效外，对非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）亦有良好作用，还能够减轻肺部炎症反应。但大环内酯类药物可能会对易感患者产生心脏毒副作用，如 QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速，甚至导致心源性猝死。

既往大量的观察性研究、荟萃分析和两项最近的随机对照实验 (RCT) 比较了大环内酯联合β-内酰胺类药物（下简称为联合治疗）与β-内酰胺类药物单药治疗（下简称为单药治疗）CAP 疗效，但结论尚不一致。Garin 等在 RCT 研究中纳入 580 例肺炎严重指数（pneumonia severity index，PSI）I-IV 级, 且入院军团菌尿抗原阴性 CAP 患者，显示单药方案并不劣效于联合治疗。但亚组分析发现 PSI IV 级患者和最终确诊支原体感染患者中联合治疗方案具有明显优势；尽管在 PSI I-III 级患者联合治疗没有更多优势，但是其 OR 值与 95% 置信区间为 1.06（0.82～1.36），意味着其中部分患者实际上有获益，而另一部分患者则受损。该研究很好地说明了 RCT 研究的局限性，其结果是基于平均效应，而不能反映个体患者情况。指南建议对于重度 CAP 患者推荐联合方案，中度 CAP 患者建议由临床医生决定，这也表明目前指南对于大环内酯类抗生素在中度 CAP 患者的应用方面尚没有一致的结论。

本项研究基于机器学习的方式，预期基于患者入院后早期变量得到决策树，并形成以三个变量为基础的简单决策方法，以此评估患者是否可能从大环内酯联合治疗中获益。

研究方法：

1. 研究对象

图 1. 研究流程

病例来源于欧洲 CAPNETZ 研究网络。历时 15 年，在 5 个医疗水平相当的国家 (德国、瑞士、荷兰、澳大利亚、丹麦) 前瞻性纳入了 11818 例 CAP 患者。排除入院前 28 天内住院史、重度免疫抑制、活动性结核患者和入住 ICU 患者（因指南建议 ICU 患者均需联合治疗）。本研究最终纳入了联合治疗组 2777 例，单药治疗组 3663 例（图 1）。

2. 收集资料

吸烟史，合并症，入院时症状和体征，影像学改变，炎症指标，疾病严重程度指标（CRB-65、CRB 评分），入院前 4 周和初始抗菌治疗方案，抗菌药物方案改变及原因，临床结局（入院后 28 天、30 天和 180 天病死率）。

3. 倾向性评分匹配患者

根据患者入院时可获得变量，如性别、年龄、疾病严重程度指标、合并症以及血气分析结果（钠离子、钾离子、血糖及乳酸）等进行最邻近匹配。同时，对于决策树的每个节点，进行额外的倾向匹配，以此实现组间平衡。机器学习的结果基于匹配后的队列。

4. 机器学习方法

图 2. 决策树模型

本研究制定深度为 2 的决策树，包含 3 个变量，原型如图 2。研究计算每个决策树中不同变量组合中关于生存率的 OR 值，每个决策树中 3 个变量可以产生 6 种组合，选择最优化的决策树。后通过交叉验证的方式来克服过度拟合：随机将匹配队列等分为 100 份，基于其中 99 份选择最佳决策树，在剩余 1 份患者中计算该决策树的 OR 值来验证其效能。

5. 统计分析

对于定量、分类变量分别进行 Mann-Whitney 和 Fisher 精确检验，后进行多重检验校正。通过「fmsb」包中的 R 功能计算 OR 值的 P 值及置信区间，通过 Kaplan Meier 曲线进行生存分析，Cox-Hazard 进行回归分析。OR 值为按照决策树规则与不按规则治疗患者的生存率比较。主要临床结局为 180 天病死率。

研究结果：

1. 单药治疗组较联合治疗组患者年龄更小，合并症（如脑血管疾病、其他神经系统疾病、心功能不全）更少，疾病严重程度评分（CRB-65＞1.75，CRB-65 评分）更低。单药治疗组 180 天全因病死率低于联合治疗组，而 30 天全因病死率两组无差异。基线的差异可能导致了单药治疗组 180 天病死率更低。

2. 为减少基线差异对结果影响，经倾向性评分匹配后得到联合治疗组患者 2449 例和单药治疗组患者 2449 例。

3. 研究首先确定了可以用来作为决策树的最优化变量。

a：OR 值：生存率的比值比；b：遵循规则治疗患者的 180 天死亡率；c：不遵循规则治疗患者的 180 天死亡率；d：按照规则进行大环内酯治疗的患者比例；e：若 CRB 或 CRB65 中的变量数值出现缺失按照 0.5 计算，因为阈值通过两个数值的平均数计算，所以阈值中可能出现 0.25 的倍数；f：心血管疾病包括冠心病、高血压、心脏瓣膜病、心肌病和心律失常

经匹配后，联合治疗与单药治疗组间患者生存率并无差异（OR = 1.06，180 天病死率：7.64% vs 8.08%）。但是，痰白细胞中/高度增加，无血压升高，疾病严重程度高，无心血管合并症等患者中，大环内酯联合治疗的生存率明显高于单药治疗患者，因此以上变量可作为提示联合大环内酯治疗获益的指标（表 1）。无慢性呼吸系统疾病，外周血白细胞升高和高 CRB65 评分的患者也能够从大环内酯联合治疗中获益。

4. 确定决策树

通过深度为 2 的机器学习，和反复验证，确定下图 3 所示决策树 OR 值最高（1.83），以慢性呼吸系统基础疾病、心血管系统合并症和痰白细胞 ≥ 10/每高倍视野（HPF）三个变量建立的指导大环内药物的应用方法为最佳方案。当去除痰信息缺失或任意以上三个指标缺失病例，该决策方案的 OR 值得到进一步提升。Kaplan-Meier 生存曲线展示了在该决策方法指导下使用大环内酯药物治疗与临床医生决策下使用大环内酯药物患者生存情况的差异（图 4）。

图 3. 建立指导大环内酯药物应用的决策方法

图 4. 遵循决策规则使用大环内酯药物患者生存率高于不遵循规则的患者。

5. 进一步分析

（1）为探究痰液质量对决策方案效能的影响，把高质量痰液患者（n= 1386）进一步分析，得到结果 OR = 2.44（95% CI：1.51-3.95）。再次证实原有结果。

（2）对病程中明确病原的 438 例患者进行分析，OR = 3.55（95% CI：1.57-8.04）。对未明确病原或未进行病原检测的 1182 例患者进行亚组分析，OR = 1.90（95% CI：1.14-3.17），提示该决策方案不受病原结果的影响。

（3）在伴有慢性呼吸系统疾病，痰白细胞计数中/重度增高的患者中，若同时有一种心脏合并症（n= 194），联合大环内酯类药物治疗可大大增加患者生存率 [OR = 8.01（95% CI：1.77，36.3），P = 0.002]。

（4）根据大环内酯类药物种类（613 例克拉霉素，246 例罗红霉素，44 例阿奇霉素，7 例红霉素）进行亚组分析。克拉霉素效果最明显 [OR = 2.36，(95% CI：1.46-3.84)]，而罗红霉素 OR 值较低，[OR = 1.98, (95% CI：0.899-4.34)]，这可能不仅是因为疗效/安全性较差，还可能与该亚组患者数量较少有关。红霉素、阿奇霉素因患者数量太少无法得出结论。

（4）联合治疗方案与呼吸喹诺酮类（单药治疗或者联合β-内酰胺类治疗）患者的比较中，无明显的生存差异。

总结：

本研究通过倾向性评分匹配患者，利用机器学习的方式，建立了以 3 个入院时可获得变量（慢性心血管合并症、慢性呼吸系统疾病以及入院时呼吸道分泌物白细胞计数）为基础的指导大环内酯药物联合治疗的决策方案。该方案简便易行，为经验性联合大环内酯类药物治疗提供了指导依据。该研究提示，大环内酯药物的应用不仅应避免用于心衰患者，也应避免用于其他心血管系统疾病患者。呼吸道白细胞计数这一变量可能反应了大环内酯类药物的抗炎作用。由于该研究的目的是指导初始治疗，因此采用指标均为入院时可获得变量，而未采用病原学结果。而亚组分析显示是否获得病原学结果并未对决策方法产生决定性影响。

需要考量的是，对于存在心血管合并症、且炎症高负荷的中度 CAP 患者，这类患者是在 CAP 中比较常见的一类，应用大环内酯类药物会降低机体炎症反应，但增加心血管并发症的风险，目前很难得到一个最优化的结论。目前制定的该决策树是 CAP 患者走向个性化治疗的一步，仍需要通过随机对照试验来证明。

本文供稿者：中日友好医院  黄立学 周飞

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