在社区获得性肺炎（CAP）的经验性治疗中一直存在这样几个问题：（1）β-内酰胺类（BL）联合大环内酯类（M）与单用β-内酰胺类（BL）疗效是否有差异？（2）β-内酰胺类（BL）联合大环内酯类（M）与喹诺酮类（FQ）疗效是否有差异？

既往有研究显示，即使是重症 CAP 或 CAP 病原对大环内酯类耐药时，联合使用β-内酰胺类联合大环内酯类的疗效亦要优于单用β-内酰胺类药物。目前推测，联合治疗的获益可能来自于大环内酯类药物抗菌作用外的免疫调节作用。肺炎链球菌肺炎所致 CAP 往往有相对更严重的炎症反应，因此对于肺炎链球菌所致 CAP，大环内酯的应用是否可以给患者带来更多获益呢？Antoni Torres 教授及其研究团队进行了一项前瞻性研究，旨在比较β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物治疗 CAP 疗效是否优于以喹诺酮类药物为基础的治疗方案（喹诺酮±β-内酰胺类），并进一步探讨疗效差异是否与患者感染病原种类或患者炎症反应程度相关。该研究成果于 2019 年 4 月发表于 Chest 杂志。

该研究筛选的 6442 名住院 CAP 患者中有明确病原学结果且符合入组标准的 1715 名，其中单用喹诺酮类药物或喹诺酮类药物联合β-内酰胺类药物治疗组 (FQ±BL)783 名，β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗组（BL+M）932 名（图 1）。两组患者基线比较，BL+M 组患者慢性肺疾病、吸烟较多见，但流感疫苗接种率、前期使用过抗感染药物比例低于 FQ±BL 组。两组间病情严重程度评分（CURB-65、PSI、SOFA）及机械通气比例无统计学差异，但 FQ±BL 组重症 CAP、入住 ICU、脓毒症休克更为多见。

结果显示：对于总体人群，BL+M 组治疗患者 30-天病死率低于 FQ±BL 组（5% vs 8%; P = 0.015）。在 CRP＞15 mg/dL（BL+M, 3% vs FQ±BL, 8%; P < 0.001）和肺炎链球菌感染患者 (BL+M, 4% vs FQ±BL, 9%; P = 0.04) 中观察到了相似的结果。在肺炎链球菌感染且高炎症反应患者（CRP＞15 mg/dL）中，两种治疗方案的疗效差异最大（BL+M, 2% vs FQ±BL, 10%; P < 0.001）。但在非典型病原体感染或其它病原体 CAP 患者中，两种治疗方法疗效无统计学差异，在非肺炎链球菌和无高炎症反应患者中两种治疗策略亦无疗效差异。

图 1. 入组流程

在采用倾向性评分矫正的多因素回归分析后（propensity adjusted multivariable analysis），总体人群中治疗方法与患者 30-天病死率无直接关联。但是，对于高炎症反应（CRP＞15 mg/dL）患者，BL+M 方案与患者 30-天病死率相关，尤其是对于同时有肺炎链球菌感染患者是重要保护性因素（校正后 OR, 0.28; 95% CI, 0.09-0.92; P < 0.036）（图 2）。

图 2. 高炎症反应患者 30-天死亡 单因素及多因素分析

本研究显示，对于高炎症反应患者、肺炎链球菌感染患者以及伴有高炎症反应的肺炎链球菌肺炎患者，BL+M 较 FQ±BL 方案可使患者获益更多。作者推测，大环内酯类药物不仅具有一定的抑菌作用，还具有免疫调节作用，可使气道上皮细胞和内皮细胞表达的粘附分子减少，从而减少肺炎链球菌的粘附。此外，即使在低于有效的抑菌浓度时亦有抑制肺炎链球菌释放溶菌素作用。因此，可使高炎症反应 CAP 患者特别是其中的肺炎链球菌感染患者获益。

随着近年来对于肺炎病理的认识加深，免疫调节治疗成为了热点之一，其中大环内酯类药物作为同时具备抗菌和免疫调节作用的药物成为了重点关注药物。本研究为大环内酯类药物发挥抗感染、抗炎作用提供了又一证据。但是，BL+M 联合用药并没有使其他病原体感染的高炎症反应患者得到更多益处，其原因尚需进一步研究。

原文出处：Ceccato A, Cilloniz C, Martin-Loeches I et al. Effect of Combined β-Lactam/Macrolide Therapy on Mortality According to the Microbial Etiology and Inflammatory Status of Patients With Community-Acquired Pneumonia. Chest. 2019;155:795-804

供稿：周飞 中日友好医院 呼吸与危重症医学科二部