近年来，众多学者为了探索治疗支气管扩张症（以下简称支扩）的新方法疗效进行了较多临床研究。基于减少支扩患者细菌负荷可以减轻患者症状和急性加重频率的研究假设，部分临床试验评价了吸入菌药物治疗支扩患者的效果，但大多数临床试验并未达到初始预设的临床终点，即没有改善患者的症状或减少急性加重的频率。两项大型 III 期临床随机对照试验的结论是吸入氨曲南没有改善支扩患者生活质量。其他多个相似的临床试验，如雾化粘菌素，环丙沙星干粉和雾化环丙沙星脂质体在是否达到主要临床终点上结论并不一致。尽管以上研究进行了一些亚组分析，但支扩患者吸入抗生素疗效不一致的原因仍未能解释。

既往研究发现，气道内细菌负荷是支气管扩张发病机制的重要组成部分，患者长期慢性感染各种病原可导致感染、炎症反应和持续气道症状的恶性循环，进而引起气道损伤。多个研究通过不同疾病模型证实了「炎症阈值的存在」，即细菌负荷超过 107cfu/克时，患者炎症反应更强烈、症状更重、疾病加重频率更高。但是，目前尚无患者细菌负荷是否可作为吸入抗菌药物治疗获益预测指标的研究。因此，本研究假设支扩患者较高的细菌负荷与其气道炎症较重和生活质量较差相关，因此细菌负荷最高的患者吸入抗生素治疗会受益最多。该研究设计由三部分组成：

第一部分：

支扩患者细菌负荷与生活质量和气道炎症的关系：该研究前瞻性纳入 189 例稳定期支扩患者（患者特征见表 1），根据患者痰液定量培养的细菌负荷分为三组：低细菌负荷组（<105 cfu/g), 中细菌负荷组（105-106 cfu/g）和高细菌负荷组（≥ 107cfu/g)。同时检测痰的中性粒细胞计数、髓过氧化物酶的活性、CXCL8 和 TNF-a 的含量作为评估气道炎症的指标。

结果显示：研究入选低细菌负荷 52 例（28%）、中细菌负荷 51 例（26%）、高细菌负荷 86 例（46%）。高细菌负荷组较其他两组患者年龄更大，FEV1 更低，更多铜绿假单胞菌定值。细菌负荷与 QOL-B-RSS（r =-0.20, p = 0.004) 及疾病严重程度 (r = 0.38, p<0.001 BSI 评分；r = 0.34, p<0.001 FACED 评分) 弱相关。高细菌负荷组患者较其他两组 QOL-B-RSS 评分更差 (50 ±21 vs 59 ±24 vs 61 ±22 分, p = 0.01)、疾病严重程度更重 (9.3 ±4.2 vs 7.7 ±4.6 vs 5.2 ±3.1, p<0.001, BSI 评分)、痰的中性粒细胞计数更多 [中位数 (四分位数间距) 9.2 (5.2-15.7) vs 5.2(2.5-9.2) vs 3.3 (1.8-6.6)106cells/g, p = 0.007]、髓过氧化物酶水平更高 [1.89 (0.58-6.34) vs 0.97 (0.06-2.21) vs 0.12 (0.01-1.02) U/mL , p<0.001]。见图 1

图 1. 细菌负荷与病情严重程度、症状、炎症反应程度的关系

第二部分：

评估支扩患者细菌负荷的稳定性：对支扩急性加重接受全身抗生素治疗的 26 例支扩患者随访一年，对 3 个时间点（基线、急性加重接受全身抗生素治疗后和急性加重恢复至少 3 个月后）痰标本进行定量培养，检测细菌负荷。同时为了评估临床稳定期支扩患者细菌负荷的日常变化，对 10 例稳定期支扩患者（5 例为特发性或感染后支扩，5 例为囊性纤维化支扩）随访 14 天，分别留取第 1，3，5，7，14 天的痰标本，定量培养检测细菌负荷。研究中因支扩急性加重接受全身抗生素治疗的 26 例支扩患者中低细菌负荷 5 例（19%）、中细菌负荷 7 例（27%）、高细菌负荷 14 例（54%）。结果显示：三组在抗生素治疗后细菌负荷均下降，随访一年中又都增加 (p<0.001)，14 例高细菌负荷中 11 例在随访期间一直有高的细菌负荷。10 例稳定期支扩患者 8 例在随访期间保持相似的细菌负荷水平，2 例的细菌负荷有明显变化。

第三部分：

为了检验提出的科学假设：即支扩患者的细菌负荷可以预测吸入抗生素治疗的反应，本研究对两个吸入氨曲南的随机双盲对照试验（患者接受每天三次氨曲南 75 mg 或安慰剂吸入治疗，4 周为一疗程，间隔 4 周，再进行第二个疗程治疗）进行再分析。主要研究终点是治疗 4 周后支扩生活质量问卷呼吸症状评分（QOL-B-RSS）与基线相比的变化。次要终点是 12 周的 QOL-B-RSS 变化、第 4 周时的 6 分钟步行时间、EQ-5D 问卷及研究期间的急性加重次数。

这一部分共分析了 421 例有细菌负荷数据的支扩患者，其中低细菌负荷 147 例（35%）、中细菌负荷 172 例（41%）、高细菌负荷 102 例（24%）。高细菌负荷组中铜绿假单胞菌定值较多，其他特征三组差异无显著性。在低细菌负荷和中细菌负荷组，吸入氨曲南与安慰剂比较，治疗 4 周时 QOL-B-RSS 评分无改善。而在高细菌负荷组，吸入氨曲南组的 QOL-B-RSS 评分较安慰剂组有改善（平均增加 9.7, 95CI 3.4 – 16.0, p = 0.003），这种效果不受患者基础肺功能、QOL-B-RSS 评分、铜绿假单胞菌定值的影响；12 周时 QOL-B-RSS 评分改善情况与 4 周时一致。三组在 4 周的 EQ-5D 问卷、6 分钟步行时间、急性加重频率上，吸入氨曲南组与安慰剂组比较差异无统计学意义。

该研究将支扩稳定期的细菌负荷 ≥ 107cfu/g 定义为高细菌负荷组，高细菌负荷与 BSI 评分、肺功能、QOL-B-RSS 评分及气道炎症相关。该研究首次发现该组患者吸入氨曲南治疗 4 周和安慰剂比较可以改善 QOL-B-RSS 评分。研究提示支扩稳定期的细菌负荷可能是支气管扩张可治疗的关键特征，可以预测对吸入抗生素的反应。但该研究是对前期吸入氨曲南随机对照试验的二次分析，细菌负荷是基于痰培养的结果，细菌负荷测量限于预定义的革兰氏阴性病原体。目前分子诊断检测病原体已较普及，如何结合其他检测病原体的手段来区分对吸入抗生素有反应的支扩表型，有待进一步研究。

原文：Sibila O, Laserna E, Shoemark A et al. Airway Bacterial Load and Inhaled Antibiotic Response in Bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2019 May 21. doi: 10.1164/rccm.201809-1651OC. [Epub ahead of print]

供稿：尹红军   王业明 中日友好医院呼吸与危重症医学科二部