一、背景

病毒性肺炎（viral pneumonia）是由病毒侵犯肺实质而造成的肺部炎症，常由上呼吸道病毒感染向下蔓延引起 [1] 。随着呼吸道病毒检测技术的进步，病毒性肺炎的发病率和死亡率逐渐得到认识。近年来，我国免疫功能正常成人社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）中，病毒检测阳性率为 15%-35%，其中流感病毒感染占大多数 [2-4]，与美国和欧洲的报道相似 [5-8]。除未获得明确病原学证据的肺炎外，所有明确病原学证据的患者中，病毒性肺炎的比例已经超过细菌上升到第一位 [9, 10] 。 2018 年冬季在香港完成的一项前瞻性队列研究中，有呼吸道感染症状的住院病人高达 44.9% 病毒检测阳性，其中以流感病毒为主；在没有发热或呼吸道感染症状的人群中，仍有 23.4% 的住院患者被检出呼吸道病毒 [11]，以副流感病毒和腺病毒为主。流感病毒肺炎的高疾病负担认识较为明确 [12]，非流感病毒引起的肺炎同样需要引起重视。中国肺炎监测网站（CAP-China）的数据显示，以 2015-2017 年全国 34 家医院 2336 例 CAP 患者为研究对象，非流感病毒肺炎和流感病毒肺炎在疾病严重程度、并发症、病死率方面并无显著差别 [Zhou et al, ERJ, 2019, In Press]。

二、精准抗病毒的意义

因为过多强调临床实践的特异性，「精准医疗」（Precision Medicine）愈发成为医疗界的一个时髦又令人反感的词语。临床医生在诊疗过程中需要兼顾疾病规律的共性和单个患者临床表型的特异性。从广义角度理解，精准医疗只是随着医疗技术进步而伴随的一种更为深入的鉴别诊断和个体化治疗概念。笔者认为精准治疗的根本目的就是依据患者疾病不同情况选择最有可能获得最大临床获益（包括疾病改善和经济负担）的治疗。在感染性疾病领域，精确诊断是实现精准防控的前提，可惜的是抗菌治疗的精准目标尚未真正达到，经验性使用抗菌药物仍是重要医疗实践依据之一。在缺少病原学信息的情况下大量使用广谱抗菌药物，以及抗菌药物使用不规范，导致多重耐药的「超级细菌」不断在医院出现。全球每年由于耐药菌感染导致的死亡人数高达 70 万人。鉴于此，各种抗菌药物使用规范不断出台，经验性抗菌药物治疗之后根据病原学和药敏信息进行的降阶梯治疗已经成为诊疗常规。倘若能快速明确呼吸道感染病原体，经验性治疗也许可以成为历史。

基于循证医学证实的临床获益是判断某项治疗措施/理念必要性的重要依据。从理论上推测，精准抗病毒治疗确实可能让患者得到临床获益，但今后仍需要大量循证医学证据。首先，由于抗菌药物对于病毒感染无效，明确病毒性病原体的诊断，可以降低临床不必要的抗菌药物使用 [13, 14]，从而大大减少临床耐药菌感染的机会。第二，呼吸道病毒特异性的抗病毒药物数量有限，目前临床上的抗病毒药物主要集中于抗流感病毒药物，以神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors, NAIs）为代表。此类药物仅对流感病毒有效，对于其它常见的呼吸道病原体如腺病毒、鼻病毒、副流感病毒等均没有效果。但近年来抗呼吸道病毒药物发展极为迅速，新型抗流感病毒药物不断出现，抗其他呼吸病毒的药物也处于研发过程中，甚至已经有部分广谱抗呼吸道病毒药物。因此，正确鉴定出病毒病原体的种类，对于指导后续的精准治疗有极为重要的意义。第三，鉴于病毒（特别是 RNA 病毒）的突变速度极快，容易出现耐药毒株。临床实践中盲目使用抗流感病毒药物（或者将来可能出现的超广谱抗病毒药物）不加选择性地治疗病毒性肺炎，可能会诱导广泛耐药的「超级病毒」出现。

三、病毒性肺炎的精确诊断

除流感病毒感染外，以往对于其他病毒性肺炎，即使明确相应病毒感染病原学证据情况下，临床处理仍以支持治疗为主。近年来抗病毒药物的进展使得进行有效抗病毒治疗成为可能，可以预见今后抗病毒治疗的方案选择众多、不同亚型病毒对于药物的敏感程度也不同，病毒性肺炎的精确诊断是精准治疗的前提。

近年来，呼吸道病毒检测技术的进步似乎能让精准抗病毒治疗率先实现。传统的病毒病原体检测方法包括从呼吸道样本（鼻咽拭子、痰液、肺泡灌洗液等）中培养病毒或用免疫荧光法检测病毒抗原。虽然培养法和免疫荧光法是病毒检测的金标准，但方法繁琐。随着核酸检测技术的发展，聚合酶链式反应（PCR）技术的发展大大提高了病毒病原体的检测灵敏度。通过荧光定量 PCR（real-time PCR）技术，不仅可以灵敏地检出病毒，还可以通过 CT 值对病毒载量进行定量检测。传统的 PCR 方法需要对每种病毒设计相应的引物，并且一个反应只能检测一种病毒，当需要检测多种病毒时就会受到限制。同时传统 PCR 方法操作步骤较为复杂和检测时间较长（6-8 小时），尤其是需要诊疗机构具备独立的 PCR 实验室，极大限制了该技术在医院的的广泛使用。鉴于此，通过多重 PCR（multiplex PCR, mPCR）技术同时扩增多个目的基因，从而实现多种病毒病原体的同时检测技术和方法应运而生 [15]。

目前经美国 FDA 批准的可用于临床呼吸系统感染病原诊断的 mPCR 方法主要包括以下几种 [16, 17]：Luminex 公司的 NxTAG 呼吸道病原检测试剂盒（NxTAG Respiratory Pathogen Panel）[18]，Nanosphere 公司的 Verigene 呼吸道病原试剂盒（Verigene Respiratory Panel）[19]，BioFire 公司的 FilmArray 呼吸道病原检测试剂盒（FilmArray Respiratory Panel, RP）[20]，以及 GenMark 公司的 ePlex 呼吸道病毒检测试剂盒（ePlex Respiratory Pathogen Panel）[21] 等。

其中，FilmArray 是基于巢式 PCR 技术的全自动 PCR 分析设备，其检测平台 FilmArray2.0 在 2016 年获得了中国 CFDA 的批准。FilmArray 呼吸道病原试剂盒（RP）可从鼻咽拭子样本（NPS）中检测多种病毒和细菌病原体，并且能区分甲型流感的 H1、H3、H1-2009 亚型 [22]。一项基于国外数据的荟萃分析显示，与传统病毒培养和免疫荧光法相比，FilmArray（NPS）在检测甲型流感病毒、乙型流感病毒、RSV 中的敏感度达到 91.1%，82.2% 和 91.1%，特异性高达 99% 以上，但腺病毒的检测敏感度仅 67.1%[23]。经过改进后，FilmArray 的第二代产品 RP 2.0 可以在 45 分钟内自动完成 22 种常见的呼吸道病原体的监测（包括 18 种病毒和 4 种细菌），并且对腺病毒的检出率大大提高 [24]。Brendish 等在英国完成的一项单中心实效性随机对照试验，旨在急性呼吸道感染的住院患者，使用病房内更快完成的 FilmArray 检测和常规耗时较长的实验室病原学检验（病毒常规 PCR、细菌血清学）两种检测方法，对临床医生在使用抗菌药物决策的影响 [25, 26]；但是该研究未发现两组间研究终点（住院期间抗菌药物使用时间）存在差异。同期， 曹彬等于 2017 年 10 月到 2018 年 7 月间完成了一项 FilmArray 对下呼吸道感染住院患者临床应用价值的单中心随机对照试验，结果显示使用 FilmArray 组患者抗菌药物使用时间为 7 天（相比于对照组 8 天，P<0.001），且住院时间也明显缩短（NCT03391076, Duan SC, Gu XY, Fan GH, et al. The Clinical Value of a New Molecular Point-of-Care Testing in Hospitalized Lower Respiratory Tract Infection Patients: A Randomized Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199: A4209）。两项研究结果不同，可能由于 Brendish 等完成的研究为实效性研究，入组标准过于宽泛，导致人群异质性较大，一半的患者为上呼吸道感染；曹彬等完成的研究所有患者均为下呼吸道感染患者。推测，FilmArray 也许在下呼吸道感染中有更多临床应用价值。

除多重 PCR 技术外，目前还有针对单一病毒的快速核酸检测方法也获得了美国 FDA 的批准可用于呼吸道病原诊断，主要包括 Xpert Xpress、Alere i、cobas Liat 技术等，但尚未在我国被批准使用。Xpert Xpress 是针对甲型流感、乙型流感和 RSV 感染的快速 PCR 方法，其准确性与多重 PCR 方法相似，由于针对性更强，快速 PCR 检测方法的时间更少、价格也相对较低 [27-29]。与目前 CFDA 批准的荧光定量 PCR 方法相比，Xpert Xpress 具有更高的敏感性和相似的特异性，并且 CT 值与样本中的病毒载量呈良好的线性关系 [30]。Alere i 和 Liat 也是针对流感病毒和 RSV 的快速核酸诊断方法，以荧光定量 PCR 法或 FilmArray 作为标准时敏感性和特异性均基本达到 90% 以上，并且可以在 20-30 分钟内快速得到检测结果，适合快速床边检测（point-of-care testing, POC）[31-35]。Alere 快速抗原检测试剂盒目前已被中国 CFDA 批准上市，可以在 12-15 分钟内完成流感病毒和 RSV 抗原检测，同样适合 POC 检测，但是敏感性相对核酸检测略低 [36]。此外， Xpert Xpress 也将于 7 月份在中国上市。随着越来越多诊断方法在我国上市，可以预见病毒性肺炎将是临床实践过程中常见的疾病。

随着测序技术的发展，二代/三代测序技术（Next-generation sequencing, NGS）也可以进行病毒感染的诊断，并能发现潜在新的病原体。但是二代测序结果检测得到的新病原体（或是已知病原，但尚未报道与呼吸道感染相关）的临床意义尚不明确，可能仅为呼吸道定植病原或并非主要致病病原体。另外需要注意的是，由于核酸检测方法的高灵敏性，以及临床上常用上呼吸道样本代替下呼吸道样本进行肺炎病原的检测，所测得的病毒并不一定是导致肺炎的病原体 [37] 。病毒性肺炎的诊断仍需要结合临床表现、实验室检查结果（白细胞计数、PCT、C 反应蛋白、血沉、胸部影像学等）综合进行 [38-41]。

基于临床诊疗的需求，病毒性肺炎的精确诊断可简单地分为以下几个层面：1）明确常见病毒感染：通过临床表现倾向怀疑细菌或病毒感染，随后通过抗原检测或核酸检测技术（PCR）对常见病毒进行识别。病毒性肺炎发病率有季节性特点，多为冬春季节高发。儿童多见，成人相对较少，老年人发病率再次上升 [38, 42] 。儿童病毒性肺炎的常见病原体包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒、博卡病毒等。成人病毒性肺炎的常见病原体包括流感病毒、副流感病毒、腺病毒、冠状病毒等 [9, 10, 42] 。2）部分病毒需要鉴别亚型：常规抗原检测和 PCR 检测均可以区分甲型流感和乙型流感，但需要进一步区分 H1N1，H3N2，H7N9 和 H5N1（禽类接触史），则需要 PCR 技术。随着抗病毒药物选择的增多，对不同亚型的流感病毒进行鉴别可能更有利于精准选择抗病毒药物。例如，奥司他韦对乙型流感治疗效果不佳，但 Favipiravir 和 Baloxavir 对乙型流感病毒有效 [43]。3）鉴别罕见和新发呼吸道病毒感染：我国面临高致病性人感染禽流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等烈性呼吸道病毒感染的威胁，新型病毒导致的肺炎日益成为公共卫生重大问题。通过以上常规呼吸道病毒的筛查均未明确病原学，临床仍高度考虑病毒感染，且有罕见或者新发呼吸道病毒感染可能性时，可考虑通过二代测序技术对病原体进行鉴别，并完成病毒培养确认（多由疾控部分或者研究机构完成）。但考虑到设备和检测费用，主要用于科研院所和少数医疗机构。4）治疗过程中监测病毒的变异：抗病毒药物同样存在耐药性的问题，尤其是针对部分耐药高危风险的患者（如免疫功能低下）。众所周知，奥司他韦在治疗过程中部分患者可能逐渐出现耐药毒株，即使给予充分的抗病毒治疗，患者病毒仍持续阳性。此时可以对一些常见的耐药位点通过常规进行监测（如 R292K），并相应进行抗病毒药物的调整。今后临床实践即将面临多种抗病毒药物选择，如 Baloxavir 治疗轻症流感过程中即有 9% 的患者出现耐药 [44]，因此，抗病毒药物耐药性监测是值得重视的关键问题。甚至可以使用二代测序和病毒培养等技术对新的耐药位点进行检测和确认。5）此外，由于共感染的存在，在病毒性肺炎诊断的过程中还需要明确是否合并细菌、真菌感染，并给予相应治疗。合并了细菌感染的病毒性肺炎的临床表现更重、预后较差，因此需要尽早识别并进行处理 [45, 46]。不同诊疗机构可基于临床需求相应的配置微生物实验室呼吸道病毒检测能力。

四、病毒性肺炎的精准治疗

病毒检测的最终目的还是为了有效抗病毒治疗。明确相应病毒感染后，就需要选择合适的抗病毒药物。目前已经有研究显示不同药物在不同病毒感染类型或者人群中有更佳的临床获益，显示出今后临床实践中可能需要有区别的选择抗病毒药物治疗，但仍需要大量的证据积累。以下简述部分抗病毒药物进展。

1. 抗流感病毒药物进展

对于流感病毒感染，目前推荐用于预防和治疗的常用药物仅神经氨酸酶抑制剂一类（neuraminidase inhibitors, NAIs），包括 Oseltamivir、Zanamivir、Peramivir、Laninamivir。其中，奥司他韦（Oseltamivir）是最广泛用于治疗甲型和乙型流感病毒感染的口服 NAI 药物。多项临床随机对照研究（RCT）和荟萃分析结果显示，在流感病毒感染患者中，与安慰剂相比奥司他韦可以有效缩短临床症状的持续时间 [47-50]；对于住院甲型流感病毒性肺炎患者，早期（发病 48 小时内）应用奥司他韦可以降低机械通气率和病死率 [51]。但绝大部分住院患者就诊时已经超过奥司他韦最佳治疗时间窗。

在奥司他韦面市后的近 20 年间，抗病毒药物得到了蓬勃发展，多种不同作用机制的抗流感病毒药物也研制成功，已经上市或正处于临床评估阶段 [52, 53] 。根据作用靶点，抗流感病毒的新药可分为作用于流感病毒药物和作用于宿主细胞药物两类。针对流感病毒的新药主要包括 Favipiravir、Pimodivir 和 Baloxavir。这三种药物均为口服流感病毒聚合酶抑制剂，分别作用于流感病毒聚合酶的 PB1、PB2 和 PA 亚单位；三种药物均对甲型流感病毒有效，其中 Favipiravir 和 Baloxavir 对乙型流感病毒也有效 [54]。

法匹拉韦（Favipiravir, T-705）是一种嘌呤核苷类似物，可以特异性地抑制病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRP），目前已在日本上市 [55]。法匹拉韦对甲型、乙型流感病毒均有活性 [56]，包括携带对奥司他韦耐药突变的病毒株以及最近出现的 H7N9 禽流感病毒 [57-59]。除流感病毒外，法匹拉韦对其它 RNA 病毒也有部分抑制活性 [55, 57]，因此是一种极有前景的广谱抗病毒药物。病毒学家通过体外不断诱导发现流感病毒 PB1 蛋白的 K229R 突变可导致对法匹拉韦耐药，并且另一个突变 P653L 可以弥补由 K229R 突变造成的病毒适应性下降（fitness cost）[60]。至今，流感患者临床标本中尚未发现对法匹拉韦耐药的病毒毒株。因此，由于其广谱的抗病毒特性以及不易出现耐药，法匹拉韦可能会成为应对突发新发传染病和耐药流感患者的重要应对手段。

吡莫地韦（Pimodivir, JNJ-63623872, VX-787）通过竞争结合流感病毒 RdRP 的 PB2 亚单位上的 5』甲基帽结合位点（m7 G cap binding domain），从而抑制流感病毒复制 [61, 62]。吡莫地韦对奥司他韦耐药的毒株有抑制活性，但仅对甲型流感病毒有效 [61]。在小鼠模型中，预防性或治疗性给药时吡莫地韦比奥司他韦有更好的保护效果，最长在感染后 120 h 给药仍有保护效果 [61]。在最近完成的吡莫地韦在健康志愿者接种流感病毒（IIa 期）和多中心流感自然感染患者（IIb 期）的临床试验中，600 mg 每日两次吡莫地韦可以有效降低流感病毒载量、减少排毒时间、缩短临床症状时间 [63, 64]，并且与奥司他韦联用有协同作用 [64]。

巴洛沙韦（Baloxavir, S-033188）在体内代谢的活性产物可以抑制 RdRP 的 PA 亚单位从细胞 mRNA 上切割 5』帽状结构，从而抑制流感病毒的复制 [65]。巴洛沙韦对甲型和乙型流感病毒均有活性，包括奥司他韦耐药病毒和 H7N9 禽流感病毒 [65, 66]。在小鼠模型中发现巴洛沙韦延迟 96 h 给药时仍有保护活性，并且与奥司他韦有协同抗病毒效果 [67, 68]。最近，在一项多中心双盲安慰剂和奥司他韦对照的三期临床试验中（CAPSTONE-1），巴洛沙韦可有效减少症状持续时间、降低病毒滴度，并且未观察到明显不良反应 [44]。另一项在高危人群中（高龄或肺部基础疾病）进行设计类似的三期临床试验（CAPSTONE-2）也观察到类似的结果 [43]。巴洛沙韦对甲型流感病毒感染的治疗效果与奥司他韦类似，但对于乙型流感病毒感染的治疗效果更好 [43]。在使用巴洛沙韦治疗患者中分离出的流感病毒大约 5% 出现了 PA 蛋白的 I38X 突变 [43, 44]；虽然 I38X 突变使得巴洛沙韦对 PA 的亲和力减低，但临床试验中并未观察到该突变的出现对于临床表现有影响 [43, 44]，可能由于该突变同时导致 PA 蛋白活性下降、病毒适应性下降所致 [69]。该药物 2018 年已经率先在日本、美国、泰国和中国香港上市，并已进入我国 CDE 快速审评通道。

此外，还有针对流感病毒 HA 蛋白的药物阿比多尔（umifenovir, Arbidol®）。阿比多尔最早由俄罗斯研制生产，目前仅在俄罗斯和我国应用，用于治疗急性呼吸道感染，其它国家未获得批准上市。阿比多尔对甲型和乙型流感病毒均有抑制效果，且对奥司他韦耐药的毒株同样有较好的活性 [70]。结构生物学研究提示阿比多尔的作用机理是结合在流感病毒表面 HA 蛋白茎部的一段疏水区域，稳定 HA 在融合前构象（prefusion state）从而抑制病毒与细胞膜融合 [71]。阿比多尔同时也是一类广谱抗病毒药物，对呼吸道合胞病毒、鼻病毒等均有活性 [72]。近期发表的一项在俄罗斯完成的 IV 期临床试验显示每日两次 800 mg 口服阿比多尔与安慰剂相比，可以缩短流感和急性呼吸道病毒感染（ARVI）临床症状持续的时间 [73]。阿比多尔相比奥司他韦在流感治疗的临床疗效和安全性方面明显不足，尚无阿比多尔治疗重症流感的研究证据。曹彬等于 2018 年底首次开展多中心随机对照试验评价阿比多尔联合奥司他韦治疗重症流感的疗效和安全性（NCT03787459）。

针对宿主细胞的药物包括广谱抗病毒药物 DAS181（流感酶, Fludase®）和硝唑尼特（Nitazoxanide）。DAS181 通过切断呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体来阻断流感病毒入侵宿主细胞 [74]。根据作用机理可知 DAS181 对奥司他韦耐药的流感病毒亦有活性。由于唾液酸受体可以与多种呼吸道病毒结合，DAS181 对多种呼吸道病毒均有抑制活性，包括流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒等 [52]。一项完成于 2012 年的双盲安慰剂对照 II 期临床证实 DAS181 可以有效降低流感病毒载量，并且耐受良好。硝唑尼特是一类噻嗪类广谱抗病毒药物，最初作为治疗隐孢子虫的药物被批准上市，通过抑制流感病毒 HA 蛋白翻译后细胞内转运从而抑制流感病毒复制 [75]。硝唑尼特对于甲型、乙型流感病毒均有活性，包括奥司他韦耐药的病毒株 [75]。两项分别完成于 2011 年和 2017 年的随机双盲安慰剂对照 II 期临床试验显示，硝唑尼特能够减少流感症状的持续时间，但不能缩短流感的住院时间 [76, 77]。瞿介明等将在中国开展评价 DAS181 治疗重症流感的 II 期临床试验。

2. 其它呼吸道病毒抗病毒药物进展

非流感病毒性呼吸道感染通常由呼吸道合胞病毒（RSV）、冠状病毒（CoV）、副流感病毒（PIV）、腺病毒（ADV）、偏肺病毒（MPV）、鼻病毒（RV）等导致 [9, 10]。非流感病毒肺炎在临床上所受重视不多，但新的研究显示非流感病毒肺炎和流感病毒肺炎在疾病严重程度、并发症、病死率方面并无显著差别 [Zhou et al, ERJ, 2019, In Press]，因此需要临床更多的关注。

对于非流感病毒性肺炎，临床通常以支持治疗为主。广谱抗病毒药物包括上述介绍的 DAS181（对 PIV、MPV 有效）[52, 78, 79]、硝唑尼特（对 RSV、CoV、RV 有效）[75]、阿比多尔（对 RSV、ADV、RV 有效）[72, 80]、法匹拉韦（对 MPV、RSV、PIV 、RV 有效）[56, 57, 81] 等。除 DAS181 对于 PIV 的治疗有案例报道证据外 [78]，其余均在细胞或动物模型水平完成，仅作为临床实践的参考。除此之外，核苷类似物广谱抗病毒药物利巴韦林（Ribavirin）也可用于严重 RSV 感染的婴幼儿或免疫缺陷人群，但药物毒性限制了利巴韦林的应用范围 [82]。

非流感病毒的新药研发相对较少，主要集中在 RSV 领域 [83, 84]。目前比较热门的抗 RSV 的新药包括 F 蛋白抑制剂 GS-5806（Presatovir）[85]、AK0529 等，其中 AK0529 正在中国进行 2 期临床试验，研究该药是否能有效缩短门诊 RSV 感染病人的症状持续时间（NCT03699202）。

处于开发阶段的针对非流感病毒的重要抗病毒药物见表 1。

RSV 呼吸道合胞病毒，ADV 腺病毒，RV 鼻病毒

表 1：针对非流感病毒重要的抗病毒药物

（改编自 [82]，临床试验信息来自 www.clinicaltrials.gov） 

3. 「多药时代」下的精准抗病毒治疗

随着抗流感病毒药物和广谱抗病毒药物的发展，我们即将进入抗病毒治疗的「多药时代」。各种抗病毒药物有其独特的作用靶点、药物特点、耐药性问题，结合临床患者不同的表现，应该给予不同的治疗方案以达到精准治疗的目的。

与抗菌药物的使用类似，笔者认为抗病毒治疗也需要根据病原体种类和病情严重程度选择进行。对于一名可疑肺炎患者，首先需要尽快明确是否为病毒感染，其次通过病原学检测明确为何种病毒感染，从而给予相应的治疗；进一步的核酸检测可以明确病毒的亚型以及是否携带耐药突变，这些信息对于选择合适的抗病毒药物非常重要。

除快速明确病毒的诊断外，精准抗病毒治疗还需要根据病情严重程度进行判断：以最为常见的流感为例：1）对于门诊无高危因素的轻症患者可不使用抗病毒药物，针对高危人群推荐奥司他韦等 NAIs、巴洛沙韦或阿比多尔等药物单用；2）对于住院或重症流感患者，尚无证据显示何种药物具有更好疗效。目前多项与奥司他韦联合药物临床试验正在开展，可以预见今后可能会不同药物联合治疗住院流感患者；3）对于检测到奥司他韦耐药突变病毒感染的患者，体外或动物研究显示巴洛沙韦、吡莫地韦和法匹拉韦等具有明确的抗病毒效果，但需要进一步的临床研究证实；4）对于不同的流感病毒亚型可能随着研究证据的积累会选择不同的药物，如乙型流感病毒更推荐使用巴洛沙韦，针对 H5N1 和 H7N9 禽流感病毒感染，动物实验结果显示，相比奥司他韦，巴洛沙韦和法匹拉韦具有更好的疗效。对于疑似新发病毒或突发烈性传染病，可以先快速明确病毒类型后（RNA 病毒、DNA 病毒，冠状病毒、新型流感病毒等），探索性地使用可能具有该类型抗病毒作用机制的药物，或广谱抗病毒药物如法匹拉韦、DAS181，并初步验证疗效和安全性。虽然目前多数证据尚处于研究阶段，但可以预见今后抗病毒精准治疗要基于病毒和患者两方面的因素考虑。

五、总结

如今，我们即将进入抗病毒药物的「多药时代」，除广谱抗病毒药之外，诸多特异抗病毒药物和生物制剂的成功研发和上市给我们提供了对抗病毒感染更多的有效选择。在面对众多选择时，如何选择最佳的治疗方案、给予最优（精准）治疗，是摆在呼吸科医生面前的一大难题。实现精准治疗的前提，一定是在明确诊断的基础上结合患者的特点（如疾病的严重程度），制订个体化的治疗方案。笔者需要强调，精准治疗是临床实践一部分，一定要基于循证依据。

参考文献：

[1] 王葆青. 病毒性肺炎 [M]//林果为, 王吉耀, 葛均波. 实用内科学. 人民卫生出版社. 2017: 1247-9.

[2] 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4): 253-79.

[3] QU J X, GU L, PU Z H, et al. Viral etiology of community-acquired pneumonia among adolescents and adults with mild or moderate severity and its relation to age and severity [J]. BMC Infect Dis, 2015, 15(89.

[4] TAO R J, LUO X L, XU W, et al. Viral infection in community acquired pneumonia patients with fever: a prospective observational study [J]. J Thorac Dis, 2018, 10(7): 4387-95.

[5] WOODHEAD M, BLASI F, EWIG S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections--full version [J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17 Suppl 6(E1-59.

[6] LIM W S, BAUDOUIN S V, GEORGE R C, et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009 [J]. Thorax, 2009, 64 Suppl 3(iii1-55.

[7] MANDELL L A, WUNDERINK R G, ANZUETO A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults [J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2(S27-72.

[8] COLLABORATORS G B D L R I. Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [J]. Lancet Infect Dis, 2018, 18(11): 1191-210.

[9] JAIN S, SELF W H, WUNDERINK R G, et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults [J]. N Engl J Med, 2015, 373(5): 415-27.

[10] JAIN S, WILLIAMS D J, ARNOLD S R, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children [J]. N Engl J Med, 2015, 372(9): 835-45.

[11] TO K K W, CHAN K H, HO J, et al. Respiratory virus infection amongst hospitalized adult patients with or without clinically-apparent respiratory infection: a prospective cohort study [J]. Clin Microbiol Infect, 2019,

[12] IULIANO A D, ROGUSKI K M, CHANG H H, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study [J]. Lancet, 2018, 391(10127): 1285-300.

[13] KESKE S, ERGONUL O, TUTUCU F, et al. The rapid diagnosis of viral respiratory tract infections and its impact on antimicrobial stewardship programs [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2018, 37(4): 779-83.

[14] KRANTZ E M, ZIER J, STOHS E, et al. Antibiotic Prescribing and Respiratory Viral Testing for Acute Upper Respiratory Infections Among Adult Patients at an Ambulatory Cancer Center [J]. Clin Infect Dis, 2019,

[15] LI J, SHEN H W, QIN M, et al. [The novel multiplex PCRs and their applications in respiratory viruses diagnosis] [J]. Bing Du Xue Bao, 2013, 29(6): 638-45.

[16] DIAZ-DECARO J D, GREEN N M, GODWIN H A. Critical evaluation of FDA-approved respiratory multiplex assays for public health surveillance [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2018, 18(7): 631-43.

[17] FDA. List of FDA approved in vitro diagnostics: nucleic acid-based tests. https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/nucleic-acid-based-tests [M]. 2019.

[18] CHEN J H K, LAM H Y, YIP C C Y, et al. Clinical Evaluation of the New High-Throughput Luminex NxTAG Respiratory Pathogen Panel Assay for Multiplex Respiratory Pathogen Detection [J]. J Clin Microbiol, 2016, 54(7): 1820-5.

[19] ZHAO J, TANG S, STORHOFF J, et al. Multiplexed, rapid detection of H5N1 using a PCR-free nanoparticle-based genomic microarray assay [J]. BMC Biotechnol, 2010, 10(74.

[20] PORITZ M A, BLASCHKE A J, BYINGTON C L, et al. FilmArray, an automated nested multiplex PCR system for multi-pathogen detection: development and application to respiratory tract infection [J]. PLoS One, 2011, 6(10): e26047.

[21] SCHMITZ J E, TANG Y W. The GenMark ePlex((R)): another weapon in the syndromic arsenal for infection diagnosis [J]. Future Microbiol, 2018, 13(1697-708.

[22] BABADY N E. The FilmArray(R) respiratory panel: an automated, broadly multiplexed molecular test for the rapid and accurate detection of respiratory pathogens [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2013, 13(8): 779-88.

[23] HUANG H S, TSAI C L, CHANG J, et al. Multiplex PCR system for the rapid diagnosis of respiratory virus infection: systematic review and meta-analysis [J]. Clin Microbiol Infect, 2018, 24(10): 1055-63.

[24] LEBER A L, EVERHART K, DALY J A, et al. Multicenter Evaluation of BioFire FilmArray Respiratory Panel 2 for Detection of Viruses and Bacteria in Nasopharyngeal Swab Samples [J]. J Clin Microbiol, 2018, 56(6):

[25] BRENDISH N J, MALACHIRA A K, ARMSTRONG L, et al. Routine molecular point-of-care testing for respiratory viruses in adults presenting to hospital with acute respiratory illness (ResPOC): a pragmatic, open-label, randomised controlled trial [J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(5): 401-11.

[26] BRENDISH N J, MALACHIRA A K, CLARK T W. Molecular point-of-care testing for respiratory viruses versus routine clinical care in adults with acute respiratory illness presenting to secondary care: a pragmatic randomised controlled trial protocol (ResPOC) [J]. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 128.

[27] SALEZ N, NOUGAIREDE A, NINOVE L, et al. Xpert Flu for point-of-care diagnosis of human influenza in industrialized countries [J]. Expert Rev Mol Diagn, 2014, 14(4): 411-8.

[28] NOVAK-WEEKLEY S M, MARLOWE E M, POULTER M, et al. Evaluation of the Cepheid Xpert Flu Assay for rapid identification and differentiation of influenza A, influenza A 2009 H1N1, and influenza B viruses [J]. J Clin Microbiol, 2012, 50(5): 1704-10.

[29] ARBEFEVILLE S, THONEN-KERR E, FERRIERI P. Prospective and Retrospective Evaluation of the Performance of the FDA-Approved Cepheid Xpert Flu/RSV XC Assay [J]. Lab Med, 2017, 48(4): e53-e6.

[30] ZOU X, CHANG K, WANG Y, et al. Comparison of the Cepheid Xpert Xpress Flu/RSV assay and commercial real-time PCR for the detection of influenza A and influenza B in a prospective cohort from China [J]. Int J Infect Dis, 2019, 80(92-7.

[31] HASSAN F, HAYS L M, BONNER A, et al. Multicenter Clinical Evaluation of the Alere i Respiratory Syncytial Virus Isothermal Nucleic Acid Amplification Assay [J]. J Clin Microbiol, 2018, 56(3):

[32] SCHNEE S V, PFEIL J, IHLING C M, et al. Performance of the Alere i RSV assay for point-of-care detection of respiratory syncytial virus in children [J]. BMC Infect Dis, 2017, 17(1): 767.

[33] NOLTE F S, GAULD L, BARRETT S B. Direct Comparison of Alere i and cobas Liat Influenza A and B Tests for Rapid Detection of Influenza Virus Infection [J]. J Clin Microbiol, 2016, 54(11): 2763-6.

[34] NIE S, ROTH R B, STILES J, et al. Evaluation of Alere i Influenza A&B for rapid detection of influenza viruses A and B [J]. J Clin Microbiol, 2014, 52(9): 3339-44.

[35] BELL J, BONNER A, COHEN D M, et al. Multicenter clinical evaluation of the novel Alere i Influenza A&B isothermal nucleic acid amplification test [J]. J Clin Virol, 2014, 61(1): 81-6.

[36] OHM-SMITH M J, NASSOS P S, HALLER B L. Evaluation of the Binax NOW, BD Directigen, and BD Directigen EZ assays for detection of respiratory syncytial virus [J]. J Clin Microbiol, 2004, 42(7): 2996-9.

[37] SELF W H, WILLIAMS D J, ZHU Y, et al. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia [J]. J Infect Dis, 2016, 213(4): 584-91.

[38] RUUSKANEN O, LAHTI E, JENNINGS L C, et al. Viral pneumonia [J]. Lancet, 2011, 377(9773): 1264-75.

[39] SELF W H, BALK R A, GRIJALVA C G, et al. Procalcitonin as a Marker of Etiology in Adults Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia [J]. Clin Infect Dis, 2017, 65(2): 183-90.

[40] KOO H J, LIM S, CHOE J, et al. Radiographic and CT Features of Viral Pneumonia [J]. Radiographics, 2018, 38(3): 719-39.

[41] DON M, VALENT F, KORPPI M, et al. Differentiation of bacterial and viral community-acquired pneumonia in children [J]. Pediatr Int, 2009, 51(1): 91-6.

[42] JAIN S. Epidemiology of Viral Pneumonia [J]. Clin Chest Med, 2017, 38(1): 1-9.

[43] ISON M G, PORTSMOUTH S, YOSHIDA Y, et al. LB16. Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil in High-Risk Influenza Patients (CAPSTONE-2 Study) [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2018, 5(suppl_1): S764-S5.

[44] HAYDEN F G, SUGAYA N, HIROTSU N, et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents [J]. N Engl J Med, 2018, 379(10): 913-23.

[45] VOIRIOT G, VISSEAUX B, COHEN J, et al. Viral-bacterial coinfection affects the presentation and alters the prognosis of severe community-acquired pneumonia [J]. Crit Care, 2016, 20(1): 375.

[46] DENG J C. Viral-bacterial interactions-therapeutic implications [J]. Influenza Other Respir Viruses, 2013, 7 Suppl 3(24-35.

[47] DOBSON J, WHITLEY R J, POCOCK S, et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials [J]. Lancet, 2015, 385(9979): 1729-37.

[48] TREANOR J J, HAYDEN F G, VROOMAN P S, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group [J]. JAMA, 2000, 283(8): 1016-24.

[49] VENKATESAN S, MYLES P R, LEONARDI-BEE J, et al. Impact of Outpatient Neuraminidase Inhibitor Treatment in Patients Infected With Influenza A(H1N1)pdm09 at High Risk of Hospitalization: An Individual Participant Data Metaanalysis [J]. Clin Infect Dis, 2017, 64(10): 1328-34.

[50] JEFFERSON T, JONES M, DOSHI P, et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments [J]. BMJ, 2014, 348(g2545.

[51] MUTHURI S G, VENKATESAN S, MYLES P R, et al. Impact of neuraminidase inhibitors on influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia: an individual participant data meta-analysis [J]. Influenza Other Respir Viruses, 2016, 10(3): 192-204.

[52] KOSZALKA P, TILMANIS D, HURT A C. Influenza antivirals currently in late-phase clinical trial [J]. Influenza Other Respir Viruses, 2017, 11(3): 240-6.

[53] 王业明, 曹彬. 抗流感病毒药物的回顾、现状和展望 [J]. 中华流行病学杂志, 2018, 39(8): 1051-9.

[54] HAYDEN F G, SHINDO N. Influenza virus polymerase inhibitors in clinical development [J]. Curr Opin Infect Dis, 2019, 32(2): 176-86.

[55] FURUTA Y, GOWEN B B, TAKAHASHI K, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor [J]. Antiviral Res, 2013, 100(2): 446-54.

[56] FURUTA Y, TAKAHASHI K, FUKUDA Y, et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705 [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46(4): 977-81.

[57] FURUTA Y, KOMENO T, NAKAMURA T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase [J]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, 2017, 93(7): 449-63.

[58] SLEEMAN K, MISHIN V P, DEYDE V M, et al. In vitro antiviral activity of favipiravir (T-705) against drug-resistant influenza and 2009 A(H1N1) viruses [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(6): 2517-24.

[59] WATANABE T, KISO M, FUKUYAMA S, et al. Characterization of H7N9 influenza A viruses isolated from humans [J]. Nature, 2013, 501(7468): 551-5.

[60] GOLDHILL D H, TE VELTHUIS A J W, FLETCHER R A, et al. The mechanism of resistance to favipiravir in influenza [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018, 115(45): 11613-8.

[61] BYRN R A, JONES S M, BENNETT H B, et al. Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(3): 1569-82.

[62] FU Y, GAELINGS L, SÖDERHOLM S, et al. JNJ872 inhibits influenza A virus replication without altering cellular antiviral responses [J]. Antiviral Research, 2016, 133(23-31.

[63] TREVEJO J M, ASMAL M, VINGERHOETS J, et al. Pimodivir treatment in adult volunteers experimentally inoculated with live influenza virus: a Phase IIa, randomized, double-blind, placebo-controlled study [J]. Antivir Ther, 2018, 23(4): 335-44.

[64] FINBERG R W, LANNO R, ANDERSON D, et al. Phase 2b Study of Pimodivir (JNJ-63623872) as Monotherapy or in Combination With Oseltamivir for Treatment of Acute Uncomplicated Seasonal Influenza A: TOPAZ Trial [J]. J Infect Dis, 2019, 219(7): 1026-34.

[65] NOSHI T, KITANO M, TANIGUCHI K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit [J]. Antiviral Res, 2018, 160(109-17.

[66] TANIGUCHI K, ANDO Y, NOBORI H, et al. Inhibition of avian-origin influenza A(H7N9) virus by the novel cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir marboxil [J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 3466.

[67] FUKAO K, NOSHI T, YAMAMOTO A, et al. Combination treatment with the cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir marboxil and a neuraminidase inhibitor in a mouse model of influenza A virus infection [J]. J Antimicrob Chemother, 2019, 74(3): 654-62.

[68] FUKAO K, ANDO Y, NOSHI T, et al. Baloxavir marboxil, a novel cap-dependent endonuclease inhibitor potently suppresses influenza virus replication and represents therapeutic effects in both immunocompetent and immunocompromised mouse models [J]. PLoS One, 2019, 14(5): e0217307.

[69] OMOTO S, SPERANZINI V, HASHIMOTO T, et al. Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil [J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 9633.

[70] LENEVA I A, BURTSEVA E I, YATSYSHINA S B, et al. Virus susceptibility and clinical effectiveness of anti-influenza drugs during the 2010-2011 influenza season in Russia [J]. Int J Infect Dis, 2016, 43(77-84.

[71] KADAM R U, WILSON I A. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114(2): 206-14.

[72] BLAISING J, POLYAK S J, PÉCHEUR E-I. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: An update [J]. Antiviral Research, 2014, 107(84-94.

[73] PSHENICHNAYA N Y, BULGAKOVA V A, LVOV N I, et al. Clinical efficacy of umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR) [J]. Ter Arkh, 2019, 91(3): 56-63.

[74] TRIANA-BALTZER G B, GUBAREVA L V, NICHOLLS J M, et al. Novel pandemic influenza A(H1N1) viruses are potently inhibited by DAS181, a sialidase fusion protein [J]. PLoS One, 2009, 4(11): e7788.

[75] ROSSIGNOL J F. Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent [J]. Antiviral Res, 2014, 110(94-103.

[76] GAMINO-ARROYO A E, GUERRERO M L, MCCARTHY S, et al. Efficacy and Safety of Nitazoxanide in Addition to Standard of Care for the Treatment of Severe Acute Respiratory Illness [J]. Clin Infect Dis, 2019,

[77] HAFFIZULLA J, HARTMAN A, HOPPERS M, et al. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial [J]. Lancet Infect Dis, 2014, 14(7): 609-18.

[78] DROZD D R, LIMAYE A P, MOSS R B, et al. DAS181 treatment of severe parainfluenza type 3 pneumonia in a lung transplant recipient [J]. Transpl Infect Dis, 2013, 15(1): E28-32.

[79] THAMMAWAT S, SADLON T A, ADAMSON P, et al. Effect of sialidase fusion protein (DAS 181) on human metapneumovirus infection of Hep-2 cells [J]. Antivir Chem Chemother, 2015, 24(5-6): 161-5.

[80] SHI L, XIONG H, HE J, et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo [J]. Arch Virol, 2007, 152(8): 1447-55.

[81] JOCHMANS D, VAN NIEUWKOOP S, SMITS S L, et al. Antiviral Activity of Favipiravir (T-705) against a Broad Range of Paramyxoviruses In Vitro and against Human Metapneumovirus in Hamsters [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(8): 4620-9.

[82] BRENDISH N J, CLARK T W. Antiviral treatment of severe non-influenza respiratory virus infection [J]. Curr Opin Infect Dis, 2017, 30(6): 573-8.

[83] MCKIMM-BRESCHKIN J L, JIANG S, HUI D S, et al. Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference [J]. Antiviral Res, 2018, 149(118-42.

[84] BEIGEL J H, NAM H H, ADAMS P L, et al. Advances in respiratory virus therapeutics - A meeting report from the 6th isirv Antiviral Group conference [J]. Antiviral Res, 2019, 167(45-67.

[85] DEVINCENZO J P, WHITLEY R J, MACKMAN R L, et al. Oral GS-5806 activity in a respiratory syncytial virus challenge study [J]. N Engl J Med, 2014, 371(8): 711-22.

作者介绍：
徐九洋：清华大学医学院，北京 100084

王业明：中日友好医院呼吸与危重症医学科 中日友好医院临床微生物与感染实验室 北京 100029；国家呼吸疾病临床研究中心 100029；中国医学科学院呼吸病学研究院 100730；首都医科大学呼吸系感染临床诊疗与研究中心 100029

曹彬：中日友好医院呼吸与危重症医学科 中日友好医院临床微生物与感染实验室 北京 100029；国家呼吸疾病临床研究中心 100029；中国医学科学院呼吸病学研究院 100730；首都医科大学呼吸系感染临床诊疗与研究中心 100029；清华大学-北京大学生命科学联合中心 北京 100084