自然杀伤(NK)细胞在外周器官中具有特殊的功能，这是由特定的器官所处的环境决定的。本文试图探究肺NK细胞在健康或小鼠呼吸道感染期间特定的表型。研究发现在健康小鼠中，肺内淋巴细胞中NK细胞的比例高于其他组织(淋巴结、骨髓、脾脏、血液和肝脏)，且肺NK细胞的表型更为成熟（图1），说明肺NK细胞对肺免疫反应至关重要。然而，肺NK细胞相比较于脾NK细胞表达高水平的抑制性受体和低水平的活化受体,迁移粘附相关分子和共刺激分子,这意味着肺NK细胞多样性及肺NK细胞的活化是受肺脏健康微环境所决定的(图2）。在呼吸道感染过程中，肺NK细胞被激活，迅速参与对感染的反应（图3）。这些结果表明，独特的肺环境促进NK细胞具有肺特异性表型的发育。

图1. C57BL/6和BALB/c小鼠肺淋巴细胞中NK细胞的比例均高于其他组织。

淋巴细胞分别从正常BALB/c和C57BL/6小鼠的不同组织中分离。(a)流式测定不同组织中NK细胞的比例；圆点分别代表六只小鼠做的三个独立实验 (b)NK细胞在不同组织间的统计差异，* P < 005;* * P < 001;* * * P < 0001。

图2. 肺NK细胞表达较低水平的粘附/迁移相关分子。

淋巴细胞分别从正常C57BL/6小鼠骨髓、脾脏和肺中获取。(a, b)流式细胞术测定NK细胞上的CD11a、CD18、CD48、CD62L、CD44、CD11c (a)、CCR5和CXCR2 (b)的表达。直方图代表三组独立实验，每组3只小鼠，阴影直方图为同型对照。平均荧光强度(MFI)值显示为平均值±SEM。* P < 005;* * P < 001;* * * P < 0001;NS,无差异。

图3. 肺NK细胞在呼吸道感染后迅速活化。

C57BL/6小鼠经鼻感染甲型流感病毒(PR8株)的单位为0.1 HA，金黄色葡萄球菌(S. A)的菌落形成单位为1X107 CFU，肺炎克雷伯菌的CFU (K. p .)的菌落形成单位也为1X107 CFU。感染后第0、1、2、3天分别处死小鼠，肺和脾中分离淋巴细胞。(c)流式测定不同组织中随感染天数变化后NK细胞活化指标CD69的表达变化。直方图代表三组独立实验，每组每个时间点三只小鼠，阴影直方图为同型对照。dpi：感染后的天数。* P < 005;* * P < 001;* * * P < 0001;NS,无统计学意义。

肺NK细胞具有独特的表型和功能特性。正如此研究所示，NK细胞组成大约10%肺内常驻淋巴细胞在小鼠中具有更成熟的表型(CD11bhighCD27low)。而肺NK细胞在稳态中表达的抑制受体水平较高，而过度激活受体水平较低，这意味着肺NK细胞在感染过程中可以立即发挥功能，但其功能可能在稳态中独特的肺环境中被抑制。粘附分子(CD11a、CD18、CD48、CD62L、CD44、CD11c)和趋化因子受体(CCR5、CXCR2)表型越成熟和表达越低，说明肺NK细胞迁移能力受限，肺NK细胞的战场就有可能局限于肺。同时在此研究中，肺部NK细胞的数量在感染呼吸道病原体后有所增加。既往研究表明，在感染数天或数小时内，NK细胞从外周血中被招募到肺内，并被激活以分泌细胞因子2，3。同时还发现随着肺NK细胞的增加，呼吸道感染时脾脏NK细胞数量减少，提示肺NK细胞的增加可能来自于外周血NK细胞的补充。但同时也发现肺炎链球菌感染后肺NK细胞中CD69表达升高，提示肺内NK细胞也被激活增殖。因此，肺内NK细胞的增殖也可能是呼吸道感染时肺内NK细胞增多的原因。所以需要建立更多新的方法来区分常驻和招募的肺体内NK细胞。

如上所述，独特的肺部环境需要在感染过程中NK细胞迅速活化，但NK细胞的活化必须克服较高的抑制阈值。所以呼吸免疫系统在感染早期调控肺NK细胞活化的机制值得进一步研究。

原文出处：Wang J, Li F, Zheng M et al. Lung natural killer cells in mice: phenotype and response to respiratory infection. Immunology. 2012; 137(1):37-47.