近日，中国肺炎研究网（CAP-China）发起的法匹拉韦治疗重症流感项目的第一阶段研究成果于 2019 年 12 月 11 日在线发表于美国感染病协会（IDSA）官方杂志《感染性疾病杂志》（J Infect Dis），首次报道法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感疗效探索性结果。该研究由中日友好医院曹彬教授团队完成，首都医科大学呼吸病学系王业明博士，中日临床医学研究所范国辉为共同第一作者。

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研究背景：

流感作为一种呼吸道传染性疾病，在全球范围内造成严重的疾病负担，同时也是突发公共卫生事件重要原因。奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂的适应症是治疗轻症流感感染，由于其是近 20 年来唯一有效的抗流感病毒药物，因此也被广泛推荐用于治疗重症流感。但由于其最佳治疗时间窗短（发病 48 小时内）和耐药风险高等因素，奥司他韦在重症流感治疗疗效不佳。（笔者注：季节性流感尚无直接的全国疾病负担数据，以我国较为完整的人感染 H7N9 数据看，自 2013 年发现以来，病死率始终维持在接近 40%；部分医院观察的数据显示重症季节性流感病死率高达 10% 左右）

因此，亟需新型抗流感病毒作用机制的药物。法匹拉韦是一种 RNA 聚合酶抑制剂的新型抗病毒药，具有广谱抗病毒活性，对甲、乙和丙型流感感染均显示出抗病毒活性。体外研究数据显示法匹拉韦和奥司他韦联合具有协同抗病毒效果。其对奥司他韦耐药的流感病毒也具有抗病毒效果，且在 H5N1 感染的小鼠模型中也显示出良好的效果。然而，目前尚无研究探索法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感的临床疗效（科学问题：临床疗效未知）。

研究方法：

本研究为前瞻性队列研究，包括法匹拉韦联合奥司他韦联合（以下简称「联合」）和奥司他韦单药（以下简称「单药」）两个队列。联合队列是来源于中日友好医院、苏州大学附属第一医院、福建省福州肺科医院、解放军 307 医院 4 家中心共同完成的法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感的药代动力学研究，单药队列来源于 CAP-China 研究协作组中日友好医院的重症流感研究数据。两个队列采用相同的入排标准筛选患者并比较两组患者预后。

入选标准：

1. 年龄 18 岁的住院流感患者；

2. 甲型和乙型流感病毒 PCR 阳性；

3. 呼吸衰竭：定义为 PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg 或正在接受机械通气；

4. 发病到抗病毒时间 10 天内。

排除标准：

1. 孕妇和哺乳期女性；

2. 入组前任何原因导致需要接受肾脏替代治疗的情况；

3.AST/ALT 超过正常上限 5 倍或者 Child Pugh score ≥ C。

主要研究终点： 28 天临床改善。临床改善定义为：基于 7 步等级量表评价的 2 个等级下降。

次要终点：包括住院时间，住 ICU 时间，28 天病死率等。

主要结果：

1. 首先结果显示通过相同入排标准筛选的两组患者，基础临床特征基本一致。联合治疗组 40 人，单药治疗组 128 人。

​注：仅有入院 24 小时内使用糖皮质激素激素存在差异，由于联合治疗组研究方案中明确限制激素使用。

2. 初步比较两组的临床结局，显示联合治疗组抗病毒药物使用后的第 14 天已经出现明显临床改善率的差异，且病毒转阴率明显快于奥司他韦单药治疗组。

限于样本量较小，传统的临床结局无明显差异，但已经显示出改善趋势。在抗病毒药物治疗第 2 天，联合治疗组病毒转阴率明显更低。

3. 全面揭示两组患者病情严重程度变化趋势

简而言之，上图显示不同疾病严重程度两组患者分布比例，颜色越浅病情越轻。可见，联合治疗组从开始抗病毒到第 28 天，疾病严重程度较轻的患者比例明显增多。

4. 多因素分析校正混杂因素证实联合治疗组临床改善优于单药治疗组

蓝色代表联合治疗组，红色代表单药治疗组；模型校正：年龄、性别、疾病严重程度、发病到抗病毒时间等因素

此外，研究结果还显示联合治疗组临床改善差异发生在治疗后的第 10 天。
 

局限性

1. 联合治疗组样本量较小，仅有 40 例；2. 单药治疗组 53% 的患者使用了激素，是重要的混杂因素。因此该研究进行了亚组分析发现，单药治疗组排除激素使用患者后，其基线病情严重程度较联合治疗组轻，临床改善大致相同，但联合治疗组仍有更快的流感病毒转阴。

研究结论

我们的研究提示：在治疗重症流感患者中，法匹拉韦联合奥司他韦可能优于奥司他韦单药，表现在更优临床改善和更快的病毒清除方面。

然而，仍然需要随机双盲对照临床试验证实法匹拉韦和奥司他韦联合治疗的疗效和安全性。

研究意义

1. 首次证实法匹拉韦联合奥司他韦可能是治疗重症流感的重要选择之一。

2. 既往针对重症流感的所有临床研究均未获得阳性结果，包括奥司他韦联合帕拉米韦，奥司他韦联合激素，奥司他韦+金刚烷胺+利巴韦林，奥司他韦+高滴度血浆等。各国研究者仍在积极探索有效的抗病毒治疗方案，目前正在进行的治疗重症流感的临床试验包括 baloxavir 联合奥司他韦，pimodivir 联合奥司他韦，我们的研究结果提示聚合酶抑制剂联合奥司他韦可能具有重要前景。

致谢：感谢所有参与单位和作者。本研究得到国家杰出青年科学基金和科技部生物安全重点研发资助。

参考文献见原文

供稿：中日友好医院 王业明

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