2019 年 2 月 25 日 Am J Respir Crit Care Med 杂志（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）刊登了 Sjanna B. Besteman 和 Louis J. Bont 两位教授撰写的呼吸道合胞病毒疫苗研发快速失败的文章。以下是这篇文章的主要观点。

1. 目前尚无有效预防 RSV 感染的疫苗，科学家们正努力研发安全有效的 RSV 疫苗

过去的几十年里，呼吸道合胞体病毒（RSV）相关领域的研究取得了重大进展，然而，目前仍缺乏安全有效的 RSV 疫苗。当前背景下，疫苗研发者们只能在黑暗中摸索，而他们研发的产品不是完全有效的。为了加快 RSV 疫苗的研发，研究人员采取了快速失败法则。

2. RSV 疫苗 SynGEM 研发快速失败

快速失败法的原则是尽早宣布实验失败来阻止产品的研发进程，而不是继续维持无效产品的研发。快速失败法则广泛应用于制药行业并且已经成为多个初创企业的口头禅。这种法则不仅阻止了人力的浪费，还建立了一种健康的理念（企业家们接受失败、重新不断学习并逐步提升）。然而，Dr. Stephanie Ascough 和同事们提到快速失败策略存在挑战。他们描述了 RSV 疫苗 SynGEM 的 I 期研究结果，该疫苗是基于稳定的融合蛋白并采用细菌样颗粒（BLP）作为加强免疫的载体，已经证实其能有效保护鼠和棉鼠免受 RSV 的感染。目前已经采用初免-加强免疫的方法给健康成人志愿者进行了免疫接种，结果表明该疫苗安全性好，可诱导机体血清特异性抗体、鼻粘膜 IgA 抗体和 RSV 特异性 B 细胞浓度升高。然而，该疫苗未能诱导机体产生中和性抗体，因此未能获得用于感染人试验的基金资助。

3. 对 RSV 疫苗研发快速失败的思考

上述疫苗研发的优势在于，生物技术公司（Mucosis）和经验丰富的 RSV 研究团队间的合作推进了疫苗研发的进程。遗憾的是，该研究没有达到终点阈值，SynGEM 进入到下一阶段试验时被终止了。为此，我们对 RSV 疫苗方面的研究进行了综合考虑。以下几个方面是 RSV 疫苗研发的制约因素。首先，没有合适的动物模型。鼠可以感染人型 RSV，但感染后缺乏儿童 RSV 支气管炎的临床特点。棉鼠通常用于治疗方面的研究，但其用于预测 RSV 抗病毒药物和疫苗的有效性是不可靠的。其次，福尔马林灭活疫苗（疾病增强作用）用于预防儿童感染 RSV 需要谨慎。最重要的是，缺乏对 RSV 感染起保护作用的血清学标志物。有证据表明粘膜 IgA 抗体对 RSV 感染具有保护性，RSV 融合蛋白的中和抗体具有较高的中和活性。然而，机体存在这两种抗体并不意味着能免受 RSV 的感染。直到我们建立了对 RSV 感染起保护作用的标志物之后，我们才能反复进行进一步的试验。另外，鉴于疫苗在后期临床试验中可能存在失败，而制造商们急于推进疫苗临床研发进程，因此导致了不成熟疫苗的诞生，这对有效疫苗的研发也是不利的。消除上述制约因素的方法（快速失败法则中更可靠的选择）是采用 RSV 感染人模型。

4. 采用 RSV 感染人模型的优缺点

就 SynGEM 而言，中断疫苗的研发导致了资助基金的中断和 Mucosis 公司的破产。公私合作伙伴采用 RSV 感染人模型能否继续进行 SynGEM 的临床研发？RSV 感染人模型存在缺点，包括采用单一毒株，缺乏目标人群（婴幼儿），病情轻微。然而，来自伦敦帝国理工学院的研究表明 RSV 感染人模型可以有效用于对新的 WHO 认可的 RSV 治疗药物的评估。由于 Virtuvax 已经接管 Mucosis 的疫苗技术，该公司可以选择去证明 SynGEM 诱导的免疫是否具有保护性。

5. 结论

疫苗 SynGEM 研究的作者采用强有力的证据表明基于细菌样颗粒的 RSV 疫苗前景较好。然而，该研究的结论让我们面临一个两难的抉择。一方面，应该通过 RSV 感染人模型来定义该疫苗的保护性。另一方面，快速失败后，我们应当毫不犹豫地终止该研究项目，以便执行另一个更好的研究项目来抗击婴幼儿期致命性的疾病。

供稿者：张玉林 中日医院呼吸与危重症医学科 临床微生物与感染实验室

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