​肺并发症是同种异体造血细胞移植 (allogeneic hematopoietic cell transplantation, allol - HCT) 术后发病和非复发性死亡的主要原因，在 30-60% 的 allol - HCT 受者中发生，肺部并发症在病因上可分为传染性和非传染性的。非传染性肺部并发症包括特发性肺炎综合征 (IPS) 和闭塞性细支气管炎综合征 (BOS)，与 HCT 后的发病和死亡显著相关。

移植后早期病毒活化或感染十分常见，但首次发病的病毒感染是否引起非感染性肺部并发症尚不清楚。在免疫抑制期间，潜伏的人类疱疹病毒 (HHVs) 可以重新激活到裂解周期。HCT 后病毒感染通过改变宿主肺和其他靶器官的免疫反应导致发病和死亡。研究者之所以关注首次发病的病毒感染（FOVI），即 HCT 后 100 天内的第一次病毒感染或重新激活，是因为越来越多的证据表明，病毒感染或重新激活的第一阶段可能是决定免疫失调的关键因素，例如通过特定的细胞因子产生、T 细胞极化或抑制。第一次病毒感染和随后的治疗也可能影响继发性感染。

该研究对 2005 ～ 2011 年收治的 738 例 allol - HCT 患者进行回顾性分析，第一次揭示了 allol – HCT 后首次发病的疱疹病毒感染与肺部并发症有关。并且建立了一个新的骨髓移植小鼠模型，用人类疱疹病毒 6 型的同源病毒，即小鼠玫瑰疹病毒（MRV）感染 BALB/c (H2d) 新生小鼠，并让它们在 8-10 周龄时进行骨髓移植前恢复并建立潜伏感染，以检测移植后疱疹病毒的再激活是否会导致器官损伤，证明疱疹病毒活化与类似特发性肺炎综合征的肺病理发展之间存在因果联系。

研究结果：

移植后 100 天内首次发生的人疱疹病毒 6 型或 EB 病毒 (EBV) 感染增加了特发性肺炎综合征的发病风险；首次感染巨细胞病毒增加患闭塞性细支气管炎综合征的风险和 II 级至 IV 级急性移植物抗宿主病。在骨髓移植小鼠模型中，骨髓移植后 MRV 也可在肺等器官中重新激活。MRV 的活化诱导了一种特发性肺炎综合征样表型，加重了急性移植物抗宿主病。

移植后 FOVIs 患者的总体生存率明显低于非 FOVIs 患者，复发死亡率（RM）无明显升高而非复发性死亡率 (NRM) 显著增加，因此，FOVIs 和死亡率之间的关系似乎主要是由 NRM 引起的，而不是恶性肿瘤的复发。

图 1 FOVIs 术后总生存率、复发死亡率及非复发性死亡率

FOVIs 与 HCT 受者 IPS 的发展有关，只有 HHV-6 、EBV 和 HSV 是 IPS 发生的独立危险因素。FOVIs 与 HCT 受者 BOS 的发展有关，FOVI 患者的 BOS 累积发生率明显高于无 FOVI 患者，单因素和多因素分析均表明移植术后 CMV 是 BOS 发生的唯一危险因素。

表 1 移植后 IPS 和 BOS 风险因素的多变量逆加权分析

这项研究指出了识别 HCT 术后 FOVIs 的重要性，以及针对 FOVIs 或其后遗症治疗造血细胞移植相关器官损伤的潜力。这项研究也存在一定局限性，首先，该研究采用单中心回顾性设计；其次，除常规监测 CMV 状态外，其他病毒的检测都基于临床症状，因此，报告的病毒再激活可能被低估；最后，虽然 allo-HCT 患者队列相对较大，但 IPS 和 BOS 患者数量仍然较少，限制了与 IPS 和 BOS 相关的多变量分析。

供稿：邓笑颜 清华大学医学院

原文出处

Zhou X , O'Dwyer D N , Xia M , et al. First Onset Herpesviral Infection and Lung Injury in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019.

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