来自美国康奈尔大学 Weill Cornell  医学院呼吸与危重症医学科的 Heather W. Stout-Delgado  大夫最近在 AJRCCM  杂志发表社论，指出：抗凋亡蛋白 Mcl-1  在肺泡巨噬细胞凋亡相关性杀菌中发挥重要作用。

社区获得性肺炎（CAP）是最常见的肺炎类型，也是全球发病和死亡的主要原因。虽然导致肺炎的病原体多种多样，但在 CAP  中，肺炎链球菌是最常见的致病菌。对健康人来说，尽管致病菌经常在上气道定植，但是下气道因为有多种先天机制保护，CAP  相对少见。

肺泡巨噬细胞（AMs）是气道内长期存在的固有免疫细胞，是抗菌宿主防御微生物的关键效应细胞。前期工作表明 AMs  进行有效的细菌清除分为两个阶段：早期为巨噬细胞的活化和细胞内杀菌，后期诱导细胞凋亡和清除细菌。虽然早期 AMs  可以通过溶酶体机制杀灭肺炎链球菌，但是 AMs  对细菌的处理能力有限，必须通过二级机制来控制感染。虽然最初对细胞凋亡有抵抗作用，但在后期，AMs  通过诱导细胞凋亡来增强机体对肺炎链球菌的杀伤作用，并使炎症反应最小化。AMs  的这种对细胞凋亡从抵抗到易感的转变，是宿主对肺炎链球菌做出有效免疫应答所必需的。

图 1：肺泡巨噬细胞（AMs）进行有效的细菌清除分为两个阶段：早期为巨噬细胞的活化和细胞内杀菌，后期诱导细胞凋亡和清除细菌。在早期阶段，Mcl-1  维持线粒体内稳态，AMs  抵抗凋亡。由于 AMs  处理细菌的能力有限，因此在后期阶段，Mcl-1  的表达减少，激活凋亡蛋白酶 3/7，线粒体活性氧簇（ROS）产生增加。AMs  从凋亡抵抗到凋亡易感的转变是宿主对肺炎链球菌进行有效免疫应答所必需的。

Mcl-1（髓细胞白血病序列-1）是巨噬细胞寿命的重要调控因子，在巨噬细胞从活化到凋亡的转变中发挥着重要作用。Mcl-1  富集在细胞的线粒体部位，可以同促凋亡的 Bcl-2（B  细胞淋巴瘤-2）家族成员形成异二聚体，以保持线粒体内稳态。最近的研究表明，慢性阻塞性肺疾病或 HIV-1  感染者罹患 CAP  的风险增加，这与 AMs  中 Mcl-1  表达升高所导致的 AM  凋亡和细菌杀伤能力下降有关。

在发表在同期的 AJRCCM  论文中（Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:84–97），Preston  和同事研究证明，Mcl-1  的上调可以阻止巨噬细胞凋亡，继而降低杀菌作用。为了研究 Mcl-1  在介导细菌清除中的作用，Preston  和他的同事设计了一种巨噬细胞特异性过表达人 Mcl-1（CD68.hMcl-1+）的转基因小鼠。研究证明：Mcl-1  在巨噬细胞中的过表达不会改变巨噬细胞早期溶酶体吞噬杀伤能力。但是，在 Mcl-1  过表达的巨噬细胞中，后期巨噬细胞凋亡（16-20  小时）下降，同时杀伤细菌能力减弱了。具体来说，在细菌暴露的后期，Mcl-1  的过表达会降低依赖细胞凋亡蛋白酶的线粒体活性氧簇（mROS）产生，导致凋亡相关的细菌杀伤能力降低。在中等剂量肺炎链球菌（代表 AMs  开始对该剂量细菌感染失控的「临界点」）感染模型中，CD68.hMcl-1+  转基因小鼠细菌负荷显著增加，同时中性粒细胞募集明显增多。为了研究 CD68.hMcl-1+转基因小鼠的 AM  凋亡相关杀伤减少是否导致了细菌清除能力受损，作者使用含有氯膦酸盐的脂质体靶向 AM  或 BH3  类似物 navitoclax(以前的 ABT -263)  和 sabutoclax（Bcl-2  抑制剂）来重新激活巨噬细胞凋亡。值得注意的是，在 CD68.hMcl-1+转基因小鼠中，AM  凋亡的重建增强了肺部的细菌清除，降低了血液中的细菌水平，并减少了中性粒细胞的募集。

Preston  及其同事的文章有几个特点。首先，巨噬细胞特异性 CD68.hMcl-1+转基因小鼠的开发及应用为了解肺部巨噬细胞凋亡相关性细菌杀伤的作用和机制提供了独特视角。尽管动物模型和人类疾病的相关性仍待仔细分析，但是小鼠模型的设计和应用使作者可以在早期亚临床感染阶段测验 Mcl-1  过表达的影响，这是非常值得关注的。第二，他们令人信服地证明了 Mcl-1  限制了依赖凋亡蛋白酶的 mROS  的产生，从而减少了凋亡相关的肺炎链球菌的杀伤作用。后期 AMs  杀伤细菌减少导致中性粒细胞募集增加，这是肺炎的显著特征。第三，他们证实了凋亡相关杀伤是清除细菌所必需的，重建 AM  凋亡可以增强肺部的肺炎链球菌清除。

这项研究提示未来亟待解决的一系列的课题：

1.  关于 Mcl-1：对氧化应激的慢性适应是怎样改变了 Mcl-1  上游调控因子的表达？当出现在线粒体外膜上时，Mcl-1  表现出抗凋亡的活性；当定位在线粒体基质内时，它并不抑制细胞凋亡，取而代之的是促进维持线粒体的内稳态。那么，过表达是否改变了 Mcl-1  的定位，从而影响了线粒体的活性和完整性？Mcl-1  的过表达是否可能通过维持线粒体内稳态来减少 mROS  的产生？当应答肺炎链球菌时，Mcl-1  的过表达在促进线粒体衍生基质的产生上起到了什么作用？在慢性炎症性肺组织中收集的巨噬细胞里，Mcl-1  是否有周转的变化？尤其是蛋白酶体的降解和稳定。

2.  关于凋亡相关性杀伤：如果早期巨噬细胞失调控，会损害晚期巨噬细胞凋亡相关性杀伤机制吗？受损的核内体转运会对凋亡相关杀伤产生什么样的影响？这也是其他组织特异性巨噬细胞亚型（比如 Kupffer  细胞）清除病原体的保守机制吗？与金黄色葡萄球菌感染类似的其他致病性刺激是否用 Mcl-1  的上调来抑制细胞凋亡性杀伤？慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的药物干预对晚期 AM  凋亡相关清除有何影响？

3.  关于肺炎：心力衰竭、肺癌或帕金森病等慢性疾病状态，怎样影响了晚期凋亡相关杀伤中 Mcl-1  的表达和功能？65  岁以上老人的 CAP  死亡率显著升高。老年状态会改变 Mcl-1  的表达和功能吗？

原文链接：https://doi.org/10.1164/rccm.201901-0159ED；PubMed: 30785771

供稿人：赵琳 山东省日照市人民医院呼吸科 

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