老年社区获得性肺炎伴脓毒症很常见，其病死率高、长期发病率高、再入院率高且生活质量下降。CAP 细菌感染时需要迅速且恰当的中性粒细胞反应。脓毒症患者中性粒细胞功能的增强和降低都与病死率有关。入院时中性粒细胞胞外诱捕网形成（NETosis）减少（可能代表反应不充分）及入院第 7 天 NETosis 增加（可能代表促炎反应过度且持续存在）都与患者的预后较差相关。

既往体外研究显示，从没有急性感染的老年人中分离的中性粒细胞显示出其迁移准确性、吞噬作用和 NETosis 均降低。老年人呼吸道感染期间中性粒细胞迁移准确性降低，脓毒症期间进展为迁移性衰竭。

HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）可改善对感染的免疫应答，但目前研究结果并不一致。体外和临床试验表明治疗相关浓度的辛伐他汀可改善老年人中性粒细胞的迁移准确性。体外高剂量辛伐他汀可增加 NETosis，但在小鼠模型中，辛伐他汀可降低 NETosis。在观察性研究和轻度脓毒症患者中，他汀类药物可改善患者预后。但大多数重症监护病房脓毒症的研究并未显示出获益。一些危重患者服用他汀类药物表现出严重不良反应，服用他汀类药物的剂量和干预时间似乎很关键。应用他汀类药物对某些 CAP 患者是否会有获益呢？

Elizabeth Sapey  及其研究团队进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、前瞻性研究，旨在探讨①非 ICU 老年社区获得性肺炎伴脓毒症患者应用高剂量辛伐他汀是否可改善中性粒细胞功能；②应用 7 天高剂量辛伐他汀的安全性和耐受性；③辛伐他汀对老年社区获得性肺炎伴脓毒症患者临床及实验室检查结果的影响。该研究成果于 2019 年 6  月 17 日发表于美国呼吸与危重病（AJRCCM）杂志。

该研究共纳入符合入组标准、年龄 ≥ 55 岁社区获得性肺炎伴脓毒症患者 62 例，其中实验组（n = 32 例）口服辛伐他汀 80 mg qd×7d，安慰剂对照组 30 例。结果显示：两组患者基本人口学资料无统计学差异。与安慰剂组相比，服用 4 天辛伐他汀辅助治疗后患者中性粒细胞功能 NETosis 显著下降（图 1），中性粒细胞迁移准确性显著改善（图 2），全身中性粒细胞弹性蛋白酶活性（血浆 Aα360VAL）显著下降（图 3），SOFA 评分显著下降（图 4）。两组患者中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）虽有下降，但无统计学差异；辛伐他汀并不影响患者 CRP 或全身细胞因子浓度；两组患者住院天数、再入院率及入院第 30、180、365 天病死率无显著差异（表 1）。80 mg 辛伐他汀在合并多种合并症的老年人中具有良好的安全性和耐受性，无严重不良反应发生，仅 1 例患者出现肌痛。

用后验分析法根据 SEPSIS-3 定义分析患者疾病严重程度。27 名患者符合 SEPSIS-3 定义，其中辛伐他汀组 16 例，安慰剂组 11 例。两组患者在 D0 和 D4 中性粒细胞 NETosis 及趋化性功能无差异。后验分析表明，与安慰剂组相比，辛伐他汀治疗可显著增加 180 天和 365 天的无医院生存率（图 5）。

本研究进一步明确了辛伐他汀在老年人、非 ICU 老年社区获得性肺炎伴脓毒症患者、高剂量、早期且连续 7 天给药的潜在作用，但目前迫切需要基于病房的肺炎队列多中心研究。

图 1 D4-D0 中性粒细胞 NETosis 的变化

图 2 D4-D0 中性粒细胞趋化性的变化

图 3 D4-D0 全身中性粒细胞弹性蛋白酶活性的变化

图 4 D4-D0 SOFA 评分的变化

图 5 入院第 365 天不住院生存期曲线

表 1 临床结局

原文出处：Sapey E,Patel JM,Greenwood H, et al. Simvastatin Improves Neutrophil Function and Clinical Outcomes in Pneumonia: a Pilot Randomised Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Jun 17. doi: 10.1164/rccm.201812-2328OC.

供稿：韩秀迪 青岛市市立医院本部呼吸与危重症医学科