既往研究显示，长期 250 mg，每日一次阿奇霉素治疗可以有效减少慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的发生率，且每周三次，每次 500 mg 的疗效同样得到了确认。但是，与 COPD 患者长期使用阿奇霉素的安全性问题（如抗菌药物耐药、心脏毒性以及耳毒性的诱导等）仍需要新的研究来确定更合理的剂量、治疗疗程和目标人群。既往已发表的随机对照（RCT）研究多集中在疾病稳定而具有加重高风险的人群。但是，少有针对严重 AECOPD 患者这一面临疾病恶化、反复和死亡人群的紧急干预措施的 RCT 研究。因此，比利时学者进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验研究，旨在观察慢阻肺急性加重患者住院后，在标准治疗的基础上加用低剂量阿奇霉素干预 3 个月是否能减少治疗失败。

研究一共纳入 301 例具有吸烟史 ≥ 10 包/年且在前一年急性加重 ≥ 1 次的 AECOPD 住院患者，随机分为阿奇霉素组（n = 147）和安慰剂组（n = 154），分别有 118 例和 115 例完成研究。阿奇霉素组，在标准化全身皮质类固醇和抗菌药物治疗的基础上给予阿奇霉素 500 mg/天，连用 3 天，然后每两天 250 mg 持续 3 个月，随后对患者进行为期 6 个月的随访，随访时间一共是 9 个月，每月访视 1 次。以意向性治疗人群的首次事件分析即 3 个月内的治疗失败率作为主要终点。治疗失败的定义包括需要全身皮质类固醇和/或抗菌药物的强化治疗，住院治疗，因呼吸原因导致医院护理需求增加（包括住 ICU）和再入院，以及全因死亡。

研究发现阿奇霉素组 3 个月的治疗失败率为 49%，安慰剂组为 60%（HR = 0.73；95%CI 0.53-1.01；P = 0.0526）。阿奇霉素组和安慰剂组 3 个月内强化治疗, 因呼吸原因医院护理需求增加和再住院，以及死亡率比较，分别为 47% vs 60%（p = 0.0272）、13% vs 28%（p = 0.0024）和 2% vs 4%（p = 0.5075）。停药 6 个月后临床受益消失。按方案分析和意向治疗分析的结果一致。

随机分组后 3 个月内，阿奇霉素组与安慰剂组相比，治疗失败的平均累积数减少（Δ=‐0.24，95%CI-0.48；0.00，p = 0.0395）；两组在生活质量（欧洲生活质量-5 维问卷）或症状评估得分（CAT、mMRC 和 SSQ5 问卷）方面没有区别；阿奇霉素组 3 个月内疾病恶化率（定义为需要全身性皮质类固醇和/或抗菌药物的新疗程，因呼吸原因加强医院护理或住院）降低（HR = 0.70，95%CI 0.49；1.00，P = 0.0497）；阿奇霉素组总住院天数和住 ICU 天数减少（比率分别为 0.76，95% 可信区间 0.63-0.92，P = 0.0061；0.26、95% 可信区间 0.15-0.47、P<0.0001）。值得注意的是，研究药物停止后 6 个月，患者入住 ICU 总天数仍低于对照组。此外，与安慰剂组相比，阿奇霉素组的全身皮质类固醇使用总剂量高（RR = 1.06，95%CI 1.04-1.08，P<0.0001），非研究抗菌药物（除阿奇霉素外的其他抗菌药物）使用总天数低（RR = 0.77，95%CI 0.68-0.86，P<0.0001）。支气管扩张剂后 FEV1 和全科医生访视次数两组间无明显差异。随机分组 3 个月后，阿奇霉素组患者接受三联疗法（LAMA+LABA+ICS）的比例略高于安慰剂（80.9% vs 71.3%）。3 个月的全因死亡率和严重不良事件或导致研究停药的不良事件发生率两组间无区别。在随访期间，获得性大环内酯耐药也无区别。

在这项试验中，阿奇霉素组入院后 3 个月内的治疗失败率与安慰剂组相比降低了 18%，但没有达到预定的统计显著性水平（p = 0.0526）。同时，由于招募缓慢而提前终止了试验，影响了研究效能。虽然结果呈阴性，但 3 个月的低剂量阿奇霉素干预减少治疗失败数量的趋势明显，显著减少了强化治疗、呼吸原因导致的加强医院护理和住院率。因此，需要住院的慢阻肺急性加重患者应用阿奇霉素 3 个月，可以减少高风险期间的治疗失败。维持临床获益可能需要延长治疗时间。

原文：Vermeersch K, Gabrovska M, Aumann J et al. Am J Respir Crit Care Med. 2019 May 3. doi: 10.1164/rccm.201901-0094OC. [Epub ahead of print]

供稿：王金祥 首都医科大学附属北京潞河医院 PCCM